(Version 3, März 2020)

Der „BPI-Leitfaden zum Umgang mit Signalen“ wurde als Empfehlungen von der Arbeitsgruppe „Signale“ des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI) erarbeitet. Es handelt sich um eine Darstellung genereller Aspekte des Signalmanagementprozesses und nicht um konkrete Handlungsanweisungen (SOP). Diese müssen – insbesondere auch aufgrund komplexer globaler Unternehmensstrukturen – für die jeweiligen Unternehmen individuell formuliert und praktiziert werden. Der Leitfaden widmet sich rechtlichen Anforderungen und praktischen Aspekten des Signalmanagementprozess.

Inhalt

Einleitung
A.IRationale
A.IIRechtliche Grundlagen
A.IIIDefinitionen: Begrifflichkeiten und Definitionen
B.ISignalquellen
B.IISignal-Detektion
B.II.1Grundsätzliche Betrachtung
B.II.2Methoden der Signal-Detektion
B.IIISignal-Validierung
B.IVSignal-Assessment
C.Meldung erkannter Signale und Risiken
C.IEinreichen eines ESIs
C.IISafety Variation
C.II.1Anzeigefristen
D.Umgang mit PRAC-Dokumenten zu Signalen
D.IFür den MAH relevante Dokumente des PRAC
D.I.1.Notification
D.I.2.Agenda
D.I.3.PRAC-Empfehlungen zu Signalen („Recommendation“) – Verpflichtung der Zulassungsinhaber
D.I.4.Protokoll der PRAC-Sitzung („Minutes“)
D.I.5.Signal-relevante Dokumente des PRAC für den Zulassungsinhaber
E.Qualitätssicherung
F.Signal-SOP
Disclaimer
ANNEX ISignal Management Process für Signale aus EudraVigilance
ANNEX IIBPI-Empfehlung: Möglicher Signal Management Process für Signale aus anderen Quellen in Anlehnung an GVP IX
Annex III Einreichen einer Variation
Annex III.1 Einzelne Variation
Annex III.2 Worksharing-Verfahren
Annex IVGlossar

Einleitung

Mit dem Leitfaden des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) zum Umgang mit Signalen werden rechtliche Anforderungen und praktische Aspekte des Signalmanagementprozesses beschrieben. Bei dem „Leitfaden zum Umgang mit Signalen“ handelt es sich um eine Darstellung genereller Aspekte des Signalmanagementprozesses und nicht um konkrete Handlungsanweisungen (SOP). Diese müssen – insbesondere auch aufgrund komplexer globaler Unternehmensstrukturen – für die jeweiligen Unternehmen individuell formuliert und praktiziert werden.

Der Leitfaden berücksichtigt in erster Linie europäisches Recht und kann somit als Hilfestellung für alle Mitgliedsländer der EU gesehen werden.

A.I Rationale

Aufgrund komplexer rechtlicher Regelungen ist es notwendig, unternehmensinterne Prozesse zu koordinieren und zu optimieren, um den hohen Anforderungen der Arzneimittelsicherheit gerecht zu werden. Ziel sollte es sein, Routineverfahren und risikobasierte Ansätze zu beschreiben, anhand derer firmenindividuelle und spezifische Abläufe etabliert werden können. Der Leitfaden kann als „Teil des SOP-Systems“ des Unternehmens verstanden werden; dabei soll er auch Empfehlungen unterbreiten, wie in bestimmten Situationen zu reagieren ist.

A.II Rechtliche Grundlagen

Für die Pharmakovigilanz – nach Erteilung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung – ist insbesondere der zehnte Abschnitt des AMG maßgeblich. Dieser Abschnitt wurde durch das zweite Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften wesentlich erweitert und umfasst nunmehr die §§ 62, 63 und 63a bis 63j. Die rechtlichen Grundlagen für die umfassenden Änderungen der Pharmakovigilanz-Anforderungen für Humanarzneimittel wurden als Teil des sogenannten „Pharmapakets“ von der Europäischen Union (EU) im Jahre 2010 verabschiedet.

Die neue Pharmakovigilanz-Gesetzgebung basiert auf folgendem Regelungssystem: Richtlinie 2001/83/EG geändert durch die Richtlinien 2010/84/EU und 2012/26/EU, Verordnung (EG) 726/2004 geändert durch die Verordnungen (EU) Nr. 1235/2010 und Nr. 1027/2012, Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012, GVP-Module (z.B. GVP-Module IX – Signals) und entsprechende FAQ-Dokumente der EMA (z.B. EMA/261758/2013).

A.III Definitionen: Begrifflichkeiten und Definitionen
(Quelle: GVP Annex I – Definition (Rev 4), GVP IX (Rev 1)

Emerging safety issue
A safety issue considered by a marketing authorisation holder to require urgent attention by the competent authority because of the potential major impact on the risk-benefit balance of the medicinal product and/or on patients’ or public health, and the potential need for prompt regulatory action and communication to patients and healthcare professionals.

Examples include:

  • major safety issues identified in the context of ongoing or newly completed studies, e.g. an unexpectedly increased rate of fatal or life-threatening adverse events;
  • major safety issues identified through spontaneous reporting or published in the scientific literature, which may lead to considering a contra-indication, a restriction of use of the medicinal product or its withdrawal from the market;
  • major safety-related regulatory actions outside the EU, e.g. a restriction of the use of the medicinal product or its suspension.

The requirements and processes for emerging safety issues are outlined in GVP-Module IX.C.2 (Rev 1).

Identifizierte Risiken (Identified Risk)
An untoward occurrence for which there is adequate evidence of an association with the medicinal product of interest. (see ICH-E2F Guideline, Volume 10 of the Rules Governing Medicinal Products in the EU).

Important identified risk and Important potential risk
An identified risk or potential risk that could have an impact on the risk-benefit balance of the product or have implications for public health (see ICH-E2F Guideline, Volume 10 of the Rules Governing Medicinal Products in the EU).

What constitutes an important risk will depend upon several factors, including the impact on the individual, the seriousness of the risk and the impact on public health. Normally, any risk that is likely to be included in the contraindications or warnings and precautions section of the product information should be considered important (see Annex IV, ICH-E2C(R2) Guideline).

potenzielles Risiko (Potential Risk)
An untoward occurrence for which there is some basis for suspicion of an association with the medicinal product of interest but where this association has not been confirmed (see ICH-E2F Guideline, Volume 10 of the Rules Governing Medicinal Products in the EU).

Refuted signal
A validated signal which, following further assessment, has been determined to be “false” i.e. a causal association cannot be established at that point in time (see GVP Module VII).

Signal
Information arising from one or multiple sources, including observations and experiments, which suggests a new potentially causal association, or a new aspect of a known association between an intervention and an event or set of related events, either adverse or beneficial, that is judged to be of sufficient likelihood to justify verificatory action [IR Art 19(1)]. New aspects of a known association may include changes in the frequency, distribution (e.g. gender, age and country), duration, severity or outcome of the adverse reaction. A signal often relates to all medicinal products containing the same active substance, including combination products. Certain signals may only be relevant for a particular medicinal product or in a specific indication, strength, pharmaceutical form or route of administration whereas some signals may apply to a whole class of medicinal products. For the purpose of monitoring data in the EudraVigilance database (also referred to as ‘EudraVigilance’), only signals related to an adverse reaction shall be considered [IR Art 19(1)].

Signal assessment
The process of further evaluating a validated signal taking into account all available evidence, to determine whether there are new risks causally associated with the active substance or medicinal product or whether known risks have changed. This review may include non-clinical and clinical data and should be as comprehensive as possible regarding the sources of information.

Signal detection
The process of looking for and/or identifying signals using data from any source.

Signal management process
A set of activities performed to determine whether, based on an examination of individual case safety reports (ICSRs), aggregated data from active surveillance systems or studies, scientific literature information or other data sources, there are new risks associated with an active substance or a medicinal product or whether known risks have changed, as well as any related recommendations, decisions, communications and tracking. The EU signal management process includes the following activities: signal detection, signal validation, signal confirmation, signal analysis and prioritisation, signal assessment and recommendation for action [IR Art 21(1)] (see GVP-Module IX.A.1.2. (Rev 1)).

Signal prioritisation
The process, continuously performed throughout signal management, which aims to identify those signals suggesting risks with a potential important patients’ or public health impact or which may significantly affect the riskbenefit balance of the medicinal product and thus require urgent attention and management without delay.

Signal validation
The process of evaluating the data supporting the detected signal in order to verify that the available documentation contains sufficient evidence demonstrating the existence of a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, and therefore justifies further analysis of the signal [IR Art 21(1)].

This evaluation should take into account the strength of the evidence, the clinical relevance and the previous awareness of the association (see GVP-Module IX.B.3. (Rev 1)).

The extent of evaluation performed during signal validation versus further assessment may vary according to the organisation’s internal procedures.

Validated Signal
A signal for which the signal validation process has verified that the available documentation contains sufficient evidence demonstrating the existence of a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, and therefore justifies further analysis of the signal.

Non-validated signal
A signal for which the signal validation process has led to the conclusion that the available documentation at that point in time does not contain sufficient evidence demonstrating the existence of a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, and that therefore further anaysis of the signal is not warranted.

B. Signalmanagementprozess im Unternehmen

Der Signalmanagementprozess setzt sich aus folgenden Teilschritten zusammen:

  • Signal-Detektion (siehe auch Kapitel B.II),
  • Signal-Validierung (siehe auch Kapitel B.III),
  • Signal-Analyse und Assessment (siehe auch Kapitel B.IV),
  • Handlungsempfehlungen (siehe auch Kapitel C).

Grundsätzlich sollte das Signalmanagement nur von Personen mit entsprechendem Training und entsprechender Expertise durchgeführt werden.

B.I Signalquellen

Folgende Quellen sollten routinemäßig bezüglich neuer Informationen überprüft werden:

  • eigene PV-Datenbank,
  • EudraVigilance-Datenbank (verpflichtend, soweit Wirkstoff in List of active substances involved in the pilot on signal detection in EudraVigilance by marketing authorisationholders enthalten ist),
  • PRAC und behördliche Webseiten, z. B.:
    Nebenwirkungsmeldungen,
    Zusammenfassungen von Risikomanagement-Plänen,
    Bewertungsberichte von Periodischen Sicherheitsberichten (PSURs),
    Europäische öffentliche Beurteilungsberichte (European Public Assessment Reports (EPARs)),
    CMDh- und CHMP-Seiten
    PRAC-Empfehlungen zu Signalen (siehe dazu auch Abschnitt D.I.3)
  • medizinisch-wissenschaftliche Literatur (einschließlich Medical Literature Monitoring),
  • klinische Studien,
  • nicht-interventionelle Studien (NIS).

Zudem können folgende Quellen herangezogen werden:

  • externe Datenbanken (bspw. FDA, WHO-Datenbank (VigiBase)),
  • Reklamationen/pharmazeutische Beanstandungen,
  • Social Media (sofern zutreffend),
  • SmPCs von Mitbewerbern.

B.II Signal-Detektion

B.II.1 Grundsätzliche Betrachtung

Für die Detektion von Signalen können bei einem ausreichend hohen Datenvolumen, beispielsweise bei Behörden oder größeren Pharmaunternehmen, statistische Methoden zum Einsatz kommen (quantitative Signaldetektion, siehe Kapitel B.II).

Dies ist für kleine und mittlere Unternehmen oft nicht sinnvoll, wodurch sich die individuelle Auswertung von eigenen Einzelfallberichten sowie die Analyse von Kasuistiken, Studien oder anderen Veröffentlichungen in der medizinisch-wissenschaftlichen Literatur empfiehlt (qualitative Signaldetektion). In der Regel muss eine Abwägung zwischen Betriebsgröße, anfallendem Datenvolumen und sinnvoller Methode zur Signaldetektion getroffen werden.

Die Signaldetektion soll kontinuierlich durchgeführt werden. Die zeitlichen Abstände, in denen Signalmanagement-Berichte erstellt und überprüft werden sollten, können sich – je nach Wirkstoff/Arzneimittel, dessen Indikation sowie ggf. potentiellen oder identifizierten Risiken – voneinander unterscheiden. Auch können bestimmte Wirkstoffe/Arzneimittel einer häufigeren Datenüberwachung (siehe auch GVP-Modul IX.C.3.2. (Rev 1)) unterliegen. Unterschiede in der Dauer einer solchen häufigeren Überwachung sind ebenfalls möglich. Diese zeitliche Flexibilität wird von der Sammlung von Erkenntnissen zum Risikoprofil in Zusammenhang mit der Anwendung des betreffenden Wirkstoffes/Arzneimittels bestimmt (Quelle: GVP-Modul IX Add I).

Es wird empfohlen, EudraVigilance-Daten mindestens alle 6 Monate zu überwachen und auszuwerten (siehe hierzu auch Übergangsregelungen, beschrieben in Abschnitt B.I.). Eine häufigere Überwachung wird für jene Wirkstoffe empfohlen, welche in Arzneimitteln enthalten sind, die gemäß Artikel 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in die zusätzliche Überwachungsliste aufgenommen wurden (siehe GVP-Modul X), es sei denn, der einzige Grund für die Aufnahme in die Liste ist die Anforderung einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS).

Jedes Unternehmen sollte die angemessene Häufigkeit für jeden in EudraVigilance überwachten Wirkstoff/Arzneimittel unter Berücksichtigung der oben genannten Elemente festlegen. Die Überwachungshäufigkeit (einschließlich etwaiger Änderungen) und ihre Begründung sollten gemäß den internen Verfahren des Unternehmens dokumentiert werden (siehe auch GVP-Module IX.B.5. (Rev 1)).

Das Monitoring der EudraVigilance-Datenbank ist nur ein Teilaspekt des Signaldetektionsprozesses (siehe auch GVP-Module IX.B.I (Rev 1)).

B.II.2 Methoden der Signal-Detektion

Die Signaldetektion sollte einer Methodik folgen, bei der die Art der Daten und die Merkmale (z. B. Marktdauer, Patientenexposition, Zielpopulation) sowie die Art des betreffenden Arzneimittels berücksichtigt werden (z. B. Impfstoffe und biologische Arzneimittel können spezifische methodologische Anforderungen erfordern (siehe GVP PI und GVP P.II.)). Es sollten Daten aus allen geeigneten Quellen berücksichtigt werden (siehe GVP-Module IX B.1. (Rev 1)). Eine klinische Beurteilung sollte immer berücksichtigt werden.

Prinzipiell lassen sich qualitative und quantitative Signaldetektionsmethoden unterscheiden. Auch ist zu beachten, dass jeder Einzelfall gesondert geprüft werden sollte.

Unter der qualitativen Signaldetektion versteht man die kumulative Bewertung von Informationen aus den o. g. Signalquellen im Rahmen der kontinuierlichen Nutzen-Risiko-Bewertung (z. B. die Bestimmung der Häufigkeit eines Drug-Event Paares vom Arzneimittel X im Verhältnis zum gleichen Event bei allen anderen Arzneimitteln in der untersuchten Population).

Auch ist zu beachten, dass jeder Einzelfall gesondert geprüft werden muss.

Die Signaldetektion kann (abhängig von der Größe des Datensatzes) eine Überprüfung von ICSRs, statistische Analysen oder eine Kombination von beidem beinhalten. Wenn es nicht relevant oder möglich ist, jeden einzelnen Fall zu bewerten (z. B. Signale, die aus veröffentlichten Studien und/oder Gesundheitsdatensätzen aufgedeckt werden), sollte eine Bewertung der aggregierten Daten in Betracht gezogen werden.

Quantitative Signaldetektion ist nur bei Datenbeständen mit extrem breitem Arzneimittelportfolio und hohen Fallvolumina sinnvoll (z. B. EudraVigilance oder die Datenbank des BfArMs).

Hinweise zu statistischen Aspekten der Signaldetektion finden Sie im GVP-Modul IX Add I. Der Signaldetektionsprozess sollte angemessen dokumentiert werden (siehe Kapitel E.).

Die gängigsten quantitativen Methoden sind die Disproportionalitätsanalyse (PRR-Methode) und der Ansatz nach Bayes. Weiterführende Informationen sind dem folgenden EMA-Dokument zu entnehmen:
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/1/WC500011434.pdf.

B.III Signal-Validierung

Bei der Validierung von Signalen handelt es sich um die Auswertung von Daten in Verbindung mit dem aufgetretenen Signal. In dieser Weise wird geprüft, ob die verfügbare Dokumentation ausreichende Nachweise für das Vorhandensein eines neuen, potentiellen kausalen Zusammenhangs enthält oder ob ein neuer Aspekt eines bereits bekannten Zusammenhangs besteht und somit eine weitere Analyse gerechtfertigt ist.

Ein Schlüsselelement im Rahmen des Signal-Managements ist die umgehende Erkennung validierter Signale mit wichtigen Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit oder von validierten Signalen, die in beträchtlicher Weise das Nutzen-Risiko-Profil des Arzneimittels bei behandelten Patienten beeinflussen könnten.

Für die Validierung eines Signals sind beispielsweise nachstehende Aspekte zu berücksichtigen (weitere Aspekte sind dem GVP-Modul IX.B.3. (Rev 1) zu entnehmen):

  • klinische Relevanz einschließlich z. B.

    Stichhaltigkeit des Nachweises einer kausalen Wirkung (beispielsweise Anzahl von Berichten, Exposition, zeitlicher Zusammenhang, plausibler Mechanismus, De-Challenge und Re-Challenge, alternative Erklärung),

    Ernsthaftigkeit und Schwere von Reaktion und Outcome,

    neues Auftreten einer Reaktion (z. B. neue und schwerwiegende ADR);

    Wechselwirkungen,

    individuelle Anamnese des Patienten

    in besonderen Patienten-Gruppen auftretende Reaktionen,

    Auftreten synonymer Reaktionen,

    Datenqualität.
  • bestehende Bekanntheit:

    der Grad, in dem die Information bereits in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC), Company Core Data Sheet (CCDS) oder die Packungsbeilage für Patienten aufgenommen ist (inklusive Fachtexte der Mitbewerber);

    wurde der Zusammenhang bereits in einem PSUR oder RMP bewertet oder in einem wissenschaftlichen Ausschuss diskutiert oder war er bereits Gegenstand eines Vorschlages für Regulierung?
  • Verfügbarkeit von Informationen aus anderen relevanten Quellen, die den Zusammenhang stärken:

    ähnliche Fälle aus der Literatur,

    experimentelle Untersuchungen oder biologische Mechanismen,

    Screening von größeren Datenbanken (z. B. EudraVigilance).

Validierte Signale, die ein urgent major safety issue darstellen, sind als ESI zu melden (siehe Abschnitt C.I)

B.IV Signal-Assessment

Validierte Signale, die kein urgent major safety issue darstellen, bedürfen eines weiteren Assessments.

Das Ziel des Signal-Assessments liegt in der weiteren Auswertung bereits validierter Signale, um über die Notwendigkeit einer weiteren Sammlung von Daten oder regulatorischer Maßnahmen zu entscheiden. Das Signal-Assessment besteht aus der Beurteilung der verfügbaren pharmakologischen, nichtklinischen und klinischen Daten sowie von Informationen aus anderen Quellen (Quelle: GVP-Modul IX.B.3 (Rev 1)).

Am Ende des Assessments von Daten aus der EudraVigilance-Datenbank muss für das Signal eine der drei folgenden Klassifizierungen getroffen und Maßnahmen vorgenommen werden (siehe Annex I):

  • Important/non-important neues oder geändertes Risiko
    Safety-Variation, Änderung der SmPC und/oder des RMPs (important risk: – 3 Monate non-important risks: – 6 Monate), (siehe GVP-Module IX.C.4.1 (Rev 1))
  • weitere Analyse durch Behörde,
    wenn Wirkstoff auf EURD-Liste und nächster PSUR innerhalb von 6 Monaten eingereicht werden muss → Aufnahme im PSUR, andernfalls Einreichung einer standalone signal notification, sofern das Signal aus dem Monitoring der EudraVigilance stammt [und der Wirkstoff in der List of active substances involved in the pilot on signal detection in EudraVigilance by marketing authorisation holders enthalten ist] (siehe GVP-Module IX.C.4.2. (Rev 1), GVP-Module IX.C.4.3. (Rev 1))
  • Refuted
    Aufnahme im PSUR (siehe GVP-Module IX.C.4. (Rev 1))

Am Ende des Assessments von Daten aus anderen Quellen wird in Anlehnung an den Signal-Managementprozess für Signale aus der EudraVigilance-Datenbank empfohlen, eine der drei folgenden Klassifizierungen zu wählen (siehe Annex II):

  • Important/non-important neues oder geändertes Risiko
    Safety-Variation, Änderung der SmPC und/oder des RMP (Empfehlung: important risk: – 3 Monate, non-important risks: – 6 Monate)
  • Weitere Analyse durch MAH:
    weiteres Monitoring durch MAH
  • Refuted

Zudem sind alle validierten Signale im PSUR aufzunehmen, soweit PSUR-Pflicht besteht.

C. Meldung erkannter Signale und Risiken

C.I Einreichen eines ESIs

Generell sind urgent major safety issues als ESI einzureichen (Definition siehe Abschnitt A.III).

ESIs sollen über die Mailbox P-PV-emerging-safety-issue@EMA.europa.eu gemäß GVP-Modul IX (Rev 1) an die EMA und zusätzlich an die nationalen Behörden (siehe Emerging Safety Issues (ESI) contact points) in denen das Arzneimittel zugelassen ist, kommuniziert werden (vgl. Kapitel IX.C.2. Emerging Safety Issues im GVP-Modul IX (Rev 1)).

Dies sollte unverzüglich erfolgen, spätestens jedoch 3 Arbeitstage, nachdem festgestellt wurde, dass ein validiertes Signal oder ein Sicherheitsproblem aus einer beliebigen Quelle die Definition eines ESIs erfüllt. Dies gilt zusätzlich zu den ICSR-Einreichungsanforderungen, die im GVP-Modul VI beschrieben sind, wenn sich das entstehende Sicherheitsproblem auf einen einzelnen Fall mit vermuteten Nebenwirkungen bezieht.

Bei der Meldung eines ESIs sollten folgende Unterlagen eingereicht werden:

  • Beschreibung des Sicherheitsproblems,
  • Beschreibung der Informationsquelle/n,
  • Beschreibung geplanter oder durchgeführter Aktionen inkl. Zeitvorgabe,
  • Bereitstellung aller relevanten Unterlagen.

Zudem sollten weitere relevante Informationen der EMA und den zuständigen nationalen Behörden zur Verfügung gestellt werden, sobald sie verfügbar sind.

Sollte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen aufgrund ESIs beschließen, eine der nachfolgenden Maßnahmen zu ergreifen, sollte a) die EMA (withdrawn-products@ema.europa.eu) und b) die zuständigen Behörde, in deren Land das Arzneimittel zugelassen ist, über die entsprechende Maßnahme informiert werden:

  • vorübergehende oder endgültige Einstellung des Inverkehrbringens,
  • Marktrückruf,
  • Antrag auf Entzug einer Genehmigung für das Inverkehrbringen oder
  • Nichtantrag auf Erneuerung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen.

PRAXIS-TIPP:
Da die Bearbeitung eines derartigen ESIs im PRAC eine gewisse Zeit in Anspruch nehmen kann, könnte es im Hinblick auf eine mögliche Haftung [s. Annex VI.4] erforderlich werden, bei entsprechender Dringlichkeit parallel zur Einreichung des ESIs eine der folgenden vorläufigen Maßnahmen einzuleiten:

  • Urgent Safety Restriction (USR),
  • Safety Variation,
  • Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)/Rote-Hand-Brief (RHB).

Auf die einschlägigen gesetzlichen Vorgaben zum eigenverantwortlichen Handeln eines Zulassungsinhabers (§§ 5, 25 Abs. 10, 11, 11a AMG, Art. 23(3), Art. 25 RL 2001/83/EG, Art. 16(3) VO 726/2004) wird verwiesen.

C.II Safety Variation*)

*) Safety variations are variations that refer to safety issues, including those related to quality problems, requiring a change of the Summary of Product Characteristics (SmPC), Package Leaflet (PL) and/or Labelling, which does not need to be implemented via an Urgent Safety Restriction (see below), but should be implemented as soon as possible (Quelle: EMEA Procedural Advice users of the centralised procedure for generic/hybrid applications, Doc. Ref. EMEA/CHMP/225411/2006 vom 19. Augusst 2019, Abschnitt 4.1).

Wenn die Evidenz nach Validierung des Signals bereits ausreicht (neues oder geändertes Risiko, non-urgent [kein ESI], siehe Annex I und II), ist die Produktinformation und/oder RMPzu ändern, und die Informationen sind als Safety Variation einzureichen.

Zusätzlich ist ein Gutachten zur Bewertung vorzulegen. Für wirkstoffgleiche Produkte in verschiedenen Zulassungsverfahren/Mitgliedsländern wird ein Worksharing-Verfahren empfohlen, damit nicht in jedem Mitgliedsland separat nationale Prüfungen oder Entscheidungen erfolgen. Ziel dieses Verfahrens ist ein europäisch harmonisiertes Ergebnis. Sollte für ein vom MAH validiertes Signal nicht genügend Evidenz vorliegen, um die Produktinformation zu ändern, ist entsprechend Abschnitt B.IV zu verfahren.

C.II.1 Anzeigefristen

Safety Variations müssen unverzüglich angezeigt und daraus folgende Maßnahmen ggf. umgesetzt werden. Nach Artikel 23 (2) der Richtlinie 2001/83/EG ist es die Verpflichtung des Zulassungsinhabers, der zuständigen Behörde unverzüglich alle neuen Informationen mitzuteilen, die die Änderungen der Angaben und Unterlagen gemäß Artikel 8 Absatz 3, den Artikeln 10, 10a, 10b und 11 oder Artikel 32 Abs. 5 oder Anhang I nach sich ziehen könnten.

In solchen Fällen sollte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Änderungsanzeige so bald wie möglich, spätestens jedoch 3 Monate (bei important risks) bzw. 6 Monate (bei non-important risks) nach Abschluss der Bewertung des Signals bei den zuständigen Behörden einreichen.

Hinweis:
Es ist bekannt, dass das Überschreiten eines Zeitraums von 6 Monaten zwischen Feststellung des Erfordernisses für eine eigenverantwortliche Maßnahme im Unternehmen und deren Anzeige bei Inspektionen als schwerwiegender Mangel eigestuft wird. Wird dieser Zeitraum überschritten, sollte der MAH eine entsprechende Begründung und eine Dokumentation vorlegen können.

C.III Aufnahme des Signals im PSUR

ESIs und validierte Signale sind unabhängig von der Quelle grundsätzlich im PSUR aufzunehmen und entsprechend zu diskutieren (PSUR Abschnitt 15 und 16). Zusätzlich ist bei Signalen, die aus der EudraVigilance-Datenbank stammen und bei denen die Einreichung des PSURs nicht innerhalb der nächsten 6 Monate erfolgen wird, eine sog. „standalone signal notification“ (siehe auch Abschnitt C.IV) einzureichen.

C.IV Standalone Signal Notification

Wenn im Rahmen des Signaldetektionsprozesses innerhalb der EudraVigilance-Datenbank ein neues Signal identifiziert und validiert wurde [der Wirkstoff in der List of active substances involved in the pilot on signal detection in EudraVigilance by marketing authorisation holders enthalten ist] und

  • dieses nicht unter die Definition eines ESIs (Definition siehe Abschnitt A.III) fällt,
  • es sich bei diesem nicht um ein neues oder geändertes Risiko (siehe Abschnitt C.II) handelt (und somit auch die Produktinformation und/oder RMP nicht zu ändern sind/keine Safety Variation einzureichen sind) und
  • der nächste PSUR nicht innerhalb der nächsten 6 Monate einzureichen ist,

und somit eine weitere Bewertung durch die Behörde erforderlich ist, ist das valide Signal innerhalb von 30 Tagen nach dem erfolgten Assessment durch eine sog. Standalone signal notification anzuzeigen (siehe auch Annex I).

Standalone signal notifications sind der EMA über MAH-EV-signals@ema.europa.eu und allen nationalen Behörden jener Länder, in denen das Produkt zugelassen ist, zu übermitteln (siehe auch National contact points for standalone signal notifications).

Standalone signal notifications sind nicht erforderlich, wenn

  • innerhalb der nächsten 6 Monate ein PSUR einzureichen ist,
  • bereits eine Safety Variation eingereicht wurde,
  • das Signal refuted/widerlegt wurde,
  • das Signal aus einer anderen Quelle als der EudraVigilance-Datenbank stammt,
  • der Wirkstoff nicht in der List of active substances involved in the pilot on signal detection in EudraVigilance by marketing authorisation holders enthalten ist.

D. Umgang mit PRAC-Dokumenten zu Signalen

D.I Für den MAH relevante Dokumente des PRAC

Die EMA hat auf ihrer Homepage drei Dokumente zum Umgang mit „Safety Signalen“ veröffentlicht. Dazu gehören neben einer Liste aller bisher diskutierten Signale („List of signals discussed at the PRAC since September 2012“) ein Dokument mit Empfehlungen zum Umgang mit Signalen eines jeden PRAC-Meetings und ein Fragen-und-Antworten-Dokument zum Signal-Management („Questions and answers on signal management“): http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000375.jsp&mid=WC0b01ac0580727d1c .

D.I.1. Notification

Jeweils am Donnerstag der Woche vor der PRAC-Sitzung werden die Zulassungsinhaber in Form einer „Notification“ darüber informiert, welche Signale auf der kommenden PRAC-Sitzung diskutiert werden (und zwar bevor diese über die PRAC-Agenda publiziert werden). Adressat der Notification ist die „Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance“ (QPPV) entsprechend der Extended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (XEVMPD)-Datenbank nach Artikel 57 VO (EU) Nr. 726/2004). Mitgeteilt werden der betroffene Wirkstoff und das eigentliche Signal. Dieser Service der EMA dient der frühzeitigen Information und beinhaltet noch keine vom PRAC beschiedenen Maßnahmen.

D.I.2. Agenda

Die auf der Agenda veröffentlichten Wirkstoffe geben lediglich Auskunft darüber, dass sicherheitsrelevante Aspekte dieser Wirkstoffe im Rahmen der PRAC-Sitzung diskutiert werden. Aufgrund der Tatsache, dass die Wirkstoffe im PRAC besprochen werden, sind durch den pharmazeutischen Unternehmer noch keine Maßnahmen einzuleiten.

D.I.3. PRAC-Empfehlungen zu Signalen („Recommendation“) – Verpflichtung der Zulassungsinhaber

Nach Auswertung aller Informationen gibt der PRAC interne Maßnahmenempfehlungen heraus. Diese werden dann in den jeweiligen Landessprachen veröffentlicht (ca. 3 Wochen nach der jeweiligen PRAC-Sitzung, „PRAC recommendations on signals“).

Vom Zulassungsinhaber wird erwartet, diese entsprechend der vorgegebenen Frist umzusetzen. Als Tag 0 gilt der Tag, an dem die Übersicht mit den Empfehlungen zu den Signalen veröffentlicht wird.

Wichtig ist, dass sich der Zulassungsinhaber aus eigener Initiative heraus auf der Homepage der EMA bzw. der Internetseiten des PRAC darüber informieren muss, ob eines seiner Produkte/Wirkstoffe von einem Signal „betroffen“ ist.

Der BPI möchte seine Mitgliedsunternehmen dabei unterstützen, dieser Verpflichtung nachzukommen, und bietet daher den Service „BPI Wirkstoff-Alert“ an (siehe auch https://membernet.bpi.de/services/pv-knowledge-base/wirkstoff-alert.html).

D.I.4. Protokoll der PRAC-Sitzung („Minutes“)

Die Minutes werden ca. vier Wochen nach der PRAC-Sitzung durch die EMA veröffentlicht. Diesen sind alle Wirkstoffe und Arzneimittel zu entnehmen, welche im Rahmen der PRACSitzung diskutiert wurden. Bezogen auf Signale, haben die Minutes lediglich einen informierenden Charakter. Maßgeblich für ggf. weitere Aktivitäten des pharmazeutischen Unternehmers sind die ca. eine Woche zuvor publizierten „PRAC recommendations on signals“ (siehe auch Abschnitt Annex III.3).

D.I.5. Signal-relevante Dokumente des PRAC für den Zulassungsinhaber:

E. Qualitätssicherung

Gemäß den Vorgaben des GVP-Moduls IX (Rev 1) muss der gesamte Signalmanagementprozess dokumentiert werden und rückverfolgbar sein. Es muss also jederzeit möglich sein zu erkennen, welche Signale bereits detektiert und analysiert wurden und welchen Status diese Signale haben. Alle wichtigen Prozesse des Signalmanagements (Validierung, Priorisierung, Bewertung, Fristen, Entscheidungen, Maßnahmen, Meldungen) sollten dokumentiert und systematisch in einem Tracking-Table monitoriert werden (auf der Basis von Wirkstoff-Signal-Kombinationen). Die Tracking-Tables sollten auch zur Dokumentation von Signalen dienen, deren Validierung kein neues potentielles Signal oder keinen klaren Kausalzusammenhang ergeben hat (GVP-Modul IX.B.5 (Rev 1)). Sinn und Zweck der Rückverfolgbarkeit ist zum einen eine stets aktuelle Übersicht über das aktuelle Nutzen-Risiko-Profil eines Wirkstoffs; zum anderen soll gewährsleistet werden, dass neue Informationen stets auf Basis der bereits bekannten Informationen bewertet werden. So können neue Informationen dazu führen, dass ein bislang invalides Signal validiert wird, oder dass aus einem potenziellen Risiko ein identifiziertes Risiko wird.

Eine gute Möglichkeit der Dokumentation ist ein wirkstoffspezifisches Tracking-Table. Das Format sollte sich an PSUR-Tabelle 20.3 (siehe GVP-Modul VII, Appendix II) orientieren, damit die Tabelle bei der PSUR-Erstellung ohne weiteren Aufwand verwendet werden kann.

Folgende Informationen werden benötigt:

  • Signalbezeichnung (MedDRA PT-Term),
  • Freitexterweiterung der Signalbezeichnung (wenn das Signal durch einen PT nicht hinreichend beschrieben werden kann),
  • Detektionsdatum,
  • Status (ongoing, closed),
  • Closed date,
  • Source or trigger of signal (z. B. Literaturreferenz, Fallnummer),
  • Reason for evaluation (z. B. bisher nicht bekannte Nebenwirkung/Risiko),
  • Actions taken or planned (z. B. Close Monitoring, SmPC-Update),
  • Validation (kurze Beschreibung der Informationen, die zur Validierung geführt haben, z. B. weitere Literaturreferenzen oder Spontanfälle),
  • Additional data (Dokumentation weiterer Daten für solche Signale, die monitoriert werden),
  • ESI (ja/nein),
  • Kommentar/Ergebnis (z. B. Umsetzungsstatus der empfohlenen Maßnahmen).

Eine Beschreibung des Signalmanagementprozesses sollte in die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation (PSMF) aufgenommen werden (siehe GVP-Modul II). Zudem sollte die Performance des Systems kontrolliert werden (u.a. durch Verwendung von performance indicators, Dokumentation im Annex des PSMF, siehe auch Durchführungsverordnung 520/2012, 3, 9 (1) und GVP-Modul II).

Die Ergebnisse des Signalmanagement-Prozesses müssen einem Qualitätssicherungsprozess unterliegen und Ergebnisse von Zwischenschritten des Prozesses müssen kontrolliert werden.

Aufgaben und Verantwortungen müssen klar verteilt und standardisiert sein. Um Standardisierung unabhängig vom jeweiligen Bearbeiter zu erreichen, können z. B. Kriterien zur Signaldetektion, -validierung, -analyse und Assessment festgelegt werden, und die Signalbearbeitung könnte durch zwei unabhängige Assessoren durchgeführt werden. Das involvierte Personal muss die nötigen Kompetenzen aufweisen. Dazu bieten sich interne Schulungen im Signalmanagement-Prozess an. Nachweise über Schulungen müssen dokumentiert und archiviert werden. Kontroll- und Verbesserungsprozesse müssen etabliert sein. Hierzu bietet es sich an, einen Schwellenwert für die Übereinstimmung von Entscheidungen unterschiedlicher Assessoren als Performance Indikatoren (Key Performance Indikators) zu definieren. Dafür empfehlen sich Wiederfindungsraten von Signalen sowie Übereinstimmungen bei der Bewertung der erkannten Signale und die daraus resultierenden Maßnahmenempfehlungen.

Arbeitsanweisungen und Standard Operating Procedures (SOP) müssen vorhanden sein. Das Qualitätssystem muss den Quality system standards (GVP-Modul I) entsprechen.

F. Signal-SOP

Da das Signalmanagement zu den kritischen Pharmakovigilanz-Prozessen zählt, ist eine „Signal- Management-SOP“ unumgänglich. Diese sollte u. a. folgende Aspekte enthalten:

  • Begründung für die Methode und Periodizität der Signaldetektion,
  • interne Abläufe und Fristen (z. B. innerhalb welchen Zeitraums ein valides Signal weiter bewertet wird und in welcher Frist über weitere Maßnahmen und deren Umsetzung entschieden wird),
  • Prozesse (z. B. sind, laut GVP-Modul IX auch Fälle, die nicht alle 4 Minimalkriterien erfüllen, in die Signal-Detektion mit einzubeziehen),
  • Erläuterung, in welche Kategorien ein Signal eingestuft wird (siehe Annex I und Annex II),
  • klare Verantwortungsabgrenzungen (MAH, Behörde),
  • Anforderungen an Personal, das Signalmanagementaktivitäten durchführt (Training/Kompetenz),
  • Dokumentation und Archivierung (GVP-Modul IX.B.5 (Rev 1).

Die SOP sollte weiterhin die Schnittstellen zu anderen PV-Prozessen berücksichtigen: validierte Signale und daraus gegebenenfalls resultierende Maßnahmen finden Eingang in den PSUR.

Disclaimer

Der „Leitfaden zum Umgang mit Signalen“ wurde im Rahmen der BPI-AG „Signale“ mit größter Sorgfalt erstellt. Der BPI e. V. haftet jedoch nicht für Unrichtigkeiten oder Unvollständigkeiten im Zusammenhang mit den bereitgestellten Inhalten. Dies gilt im Besonderen auch für eigene unternehmerische Entscheidungen, die auf Grundlage des Leitfadens getroffen werden.

ANNEX I: Signal Management Process für Signale aus EudraVigilance

ANNEX II: BPI-Empfehlung: Möglicher Signal Management Process für Signale aus anderen Quellen in Anlehnung an GVP IX

Annex III: Einreichen einer Variation

Annex III.1 Einzelne Variation

Safety-Variations können eingereicht werden als:

  • Variation Type IA, wenn Umsetzung eines vom PRAC vorgegebenen Signals, für welches die nationalen Übersetzungen vorliegt,
  • Variation Type IB, wenn Umsetzung eines vom PRAC vorgegebenen Signals, für welches keine nationale Übersetzung vorliegt bzw. Formulierungsänderungen vorgenommen werden,
  • Variation Type IB, wenn Anpassung an den Originator, bekanntgemachtes Ergebnis (Referral mit erforderlicher Prüfung, PSUR-Worksharing),
  • Variation Type II, wenn keine Anpassung an ein bekanntgemachtes Ergebnis, hierfür immer Gutachten einreichen,
  • Urgent Safety Restriction (USR), mit nachgeschalteter Type II Variation, wenn es sich um dringende Textänderungen handelt, welche schnell umgesetzt werden sollen.

Umsetzungsfristen:

  • IA: „do and tell“ Umsetzung, dann Anzeige,
  • IB: „tell and do“ Umsetzung nach Zustimmung der Behörde, bzw. wenn innerhalb von 30 Tagen nach Start des Verfahrens keine Kommentare kommen,
  • II:„tell, wait and do“ Umsetzung erst nach Zustimmung der Behörde (Dauer ca. 6 Monate),
  • USR: 24-h-Verfahren, innerhalb von 24 h nach Abschluss der 24-h-Phase der USR Übersetzungen der abgestimmten Texte (SPC, DHCP, PL.), Behörden „may adopt interim implementation“ entsprechend geänderter Texte; Type II Variation muss innerhalb von 15 Tagen nach Initiierung der 24-h-Phase der USR eingereicht werden; USR kann zum Ruhen oder zur Rücknahme der Zulassung führen, auch ein Rückruf kann angeordnet werden.

Hinweis:

Änderungen von Standardzulassungen homöopathischer und traditioneller Arzneimittel sowie von Parallelimporten erfolgen nicht über eine Variation, sondern über nationale Änderungsanzeigen. Bei diesen Anzeigen sind Änderungen in den Gegenanzeigen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen nur dann zustimmungspflichtig, wenn diese eingeschränkt werden. Änderungen der Warnhinweise, Hinweise bei Überdosierung/Absetzen, Schwangerschaft und Stillzeit, Verkehrstüchtigkeit, Resistenzsituation sind nicht zustimmungspflichtig.

Die Einreichung von Safety-Variations kann einzeln für die Zulassungen/Zulassungsverfahren erfolgen oder als Worksharing-Verfahren (siehe Abschnitt C.II) eingereicht werden. Letztere Variante ist bei verschiedenen Zulassungen/Mitgliedsländern für wirkstoffgleiche Zulassungen zum Erreichen einer harmonisierten Entscheidung zu bevorzugen.

Annex III.2 Worksharing-Verfahren

Gleiche Änderungen (Type IB oder II) für verschiedene Zulassungen (national/MRP/DCP) des gleichen Zulassungsinhabers können über ein Worksharing-Verfahren eingereicht werden. Hierfür müssen die Texte der einzelnen Zulassungen nicht harmonisiert sein. Das Variation-Formular muss den entsprechenden aktuellen und den neuen Stand der einzelnen Produkte widerspiegeln. Einmal über Worksharing aktualisierte Textpassagen sollen zukünftig nicht mehr unterschiedlich geändert werden.

Der RMS wird über den CMDh festgelegt (Antrag mit veröffentlichtem Template 6 Wochen vor geplanter Einreichung erforderlich, Vorschläge können eingereicht werden). Wenn alle eingeschlossenen Zulassungen nur einen RMS haben, ist dieser gesetzt, ohne weiteren Antrag. Worksharing-Verfahren werden als „normale“ Variation-Verfahren abgewickelt. Der Verfahrensablauf ist analog einer Type IB oder II.

Annex IV Glossar

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