Vom 22. Mai 2015

Einführung

Der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) hat seine Empfehlungen zur Erstellung eines Maßnahmenplanes für Humanarzneimittel bei Beanstandungen pharmazeutisch-technischer oder medizinischer Art (s. Fassung vom 29. Februar 1996, Pharma Kodex 2014, Bd. 2, S. 81 ff.) überabeitet. Mit den Empfehlungen für einen unternehmensinternen Maßnahmenplan werden Risiken bei der Anwendung von Arzneimitteln beschrieben und deren Umgang durch den Zulassungsinhaber erörtert. Die Empfehlungen wurden grundlegend an die aktuelle Rechtslage angepasst und beziehen aktuelle (europäische) Entwicklungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit mit ein.

Bereits im Jahr 1973 wurden Empfehlungen zur Erstellung eines unternehmensinternen Maßnahmenplanes bzw. Alarmplanes vom BPI entwickelt (Empfehlungen für einen Maßnahmenplan bei Beanstandungen für die humanmedizinische Anwendung – Beschluss vom 23. November 1973). Vor allem aufgrund europäischer Gesetzgebung (aus den Jahren 2010-2013) sind (erneut) Anpassungen notwendig.

Es handelt sich bei den Empfehlungen um eine Darstellung genereller Aspekte der Arzneimittelsicherheit und nicht um konkrete Handlungsanweisungen (SOP). Diese müssen – insbesondere auch aufgrund komplexer globaler Unternehmensstrukturen – für die jeweiligen Unternehmen individuell formuliert und umgesetzt werden. Mit den Empfehlungen werden die Verantwortung des Zulassungsinhabers bzw. des Inhabers der Registrierung für die Arzneimittelsicherheit erörtert, die gesetzlichen Verpflichtungen des Stufenplanbeauftragten respektive der Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance (QPPV) dargestellt und Vorschläge für die Erstellung eines Maßnahmenplanes unterbreitet.

Der Wortlaut der überarbeiteten BPI-Empfehlungen ist nachstehend abgedruckt.

Inhalt

A.Einleitung
I.Sinn und Zweck eines Maßnahmenplanes
II.Pharmakovigilanzgesetzgebung in der EU
 1. Rechtsgrundlagen
 2. Europäische Harmonisierung
B.Verantwortung des Inhabers der Zulassung oder Registrierung
I.Arzneimittelrechtliche und weitere Regelungen
II.Funktion des Stufenplanbeauftragten / QPPV
III.Empfehlungen zur Berufung eines verantwortlichen Gremiums
C.Gesetzliche Verpflichtungen des Stufenplanbeauftragten
I.Sammlung von Arzneimittelrisiken
 1. Arzneimittelrisiko
 2. Umgang mit Arzneimittelrisiken im Unternehmen
II.Bewertung von Arzneimittelrisiken und Koordination von Maßnahmen
III.Dokumentationspflichten
D.Erstellung eines Maßnahmenplanes
I.Mindestangaben
II.Vorschlag für die Einteilung von Beanstandungen
 1. Schema für die Einteilung von pharmazeutisch-technischen Risiken
 a) Schwerwiegende Beanstandungen (Klasse I)
 b) Wichtige Beanstandungen (Klasse II)
 c) Sonstige Beanstandungen (Klasse III)
 2. Nebenwirkungen und ihre Klassifizierung
 a) Bekanntmachungen der Bundesoberbehörden
 b) Nebenwirkungsbegriff
 c) Dokumentationspflichten
 d) Meldepflichten
 3. Durchführung beschlossener Maßnahmen
 4. Unterrichtung der zuständigen Landesbehörde
 5. Anpassungen
E.Maßnahmenkatalog
I.Mögliche Maßnahmen
II.Kommunikation
 1. Anzeigepflichten bei zugelassenen Arzneimitteln
 a) Meldung von Verdachtsfällen und von Nebenwirkungen
 b) Änderungsanzeigen aufgrund von Entscheidungen des Unternehmens
 c) Änderungsanzeigen aufgrund behördlicher Entscheidungen
 (1) Ausgangslage in den Unternehmen
 (2) Zivil- und strafrechtliche Verantwortung
 (3) Öffentlich-rechtliche Verantwortung
 (aa) Rücknahme, Widerruf oder Ruhen der Zulassung
 (bb) Änderung der Zulassung
 (cc) Auflagen ohne Änderung der Zulassung
 (dd) Mitteilungen im Hinblick auf bestehende Verpflichtungen
 (ee) Allgemeine Hinweise auf bestehende Verpflichtungen
 (4) Zwischenfazit
 (5) Hinweis in der Packungsbeilage auf eine aktuelle Version im Internet
 2. Rückruf von Arzneimitteln
 3. Information der Fachkreise
 4. Information der Öffentlichkeit
III.Informationswege
IV.Information der Stufenplanbeteiligten
F.Fazit
Exkurs: Klinische Prüfung: Unterschied Stufenplanbeauftragter versus QPPV bei der Durchführung von klinischen Prüfungen
1.Stufenplanbeauftragter und Regelungen im deutschen Arzneimittelrecht
2.Regelungen für die QPPV im EU-Recht
3.Ergebnis: Unterschiede der Verantwortlichkeit zwischen Stufenplanbeauftragten und QPPV in klinischen Prüfungen

Hinweis zur Geschlechterneutralität: Der einfacheren Lesbarkeit halber werden im Text durchgängig die männlichen Bezeichnungen verwendet, meinen aber damit Personen sowohl weiblichen als auch männlichen Geschlechts.



Glossar
Allgemein
AMGArzneimittelgesetz
AMWHVArzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung
BtMBetäubungsmittel (-Verantwortliche)
DCPDezentral zugelassene Arzneimittel (national zugelassene Arzneimittel)
DVODurchführungsverordnung
GVPGuidelines on Good Pharmacovigilance Practice
MRPArzneimittel in der gegenseitigen Anerkennung (national zugelassene Arzneimittel)
NIS-PASSPost Authorisation Safety Study – non-interventionell
PAESPost Authorisation Efficacy Studies
PASSPost Authorisation Safety Study
ProdHaftGProdukthaftungsgesetz
PSMFPharmakovigilanz Stammdokumentation
PSURPeriodic Safety Update Reports
QPQualified Person
QPPVQualified Person Responsible for Pharmacovigilance
RMPRisikomanagement-System und Risikomanagement-Plan
SOPStandard Operating Procedure
UAWunerwünschte Arzneimittelwirkung, Synonym mit Nebenwirkungen
Institutionen
BfArMBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
CHMPCommittee for Medicinal Products for Human Use
CMDhCoordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human
EMAEuropäische Arzneimittel-Agentur
ICHInternational Conference on Harmonisation on Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
MHRAMedicines and Healthcare Products Regulatory Agency
PEIPaul-Ehrlich Institut
PRACPharmacovigilance Risk Assessment Committee


A. Einleitung

Mit den Empfehlungen des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) für einen unternehmensinternen Maßnahmenplan bei Beanstandungen von Arzneimitteln werden Risiken bei der Anwendung von Arzneimitteln beschrieben und deren Umgang durch den Zulassungsinhaber1) erörtert. Bereits im Jahr 1973 wurden Empfehlungen zur Erstellung eines unternehmensinternen Maßnahmenplans bzw. Alarmplans vom BPI entwickelt (Empfehlungen für einen Maßnahmenplan bei Beanstandungen für die humanmedizinische Anwendung – Beschluss vom 23. November 1973). Eine Überarbeitung wurde am 29. Februar 1996 vorgenommen. Vor allem aufgrund europäischer Gesetzgebung (aus den Jahren 2010-2013) sind erneut Anpassungen notwendig.

Es handelt sich bei diesen Empfehlungen um eine Darstellung genereller Aspekte der Arzneimittelsicherheit und nicht um konkrete Handlungsanweisungen (SOP). Diese müssen – insbesondere auch aufgrund komplexer globaler Unternehmensstrukturen – für die jeweiligen Unternehmen individuell formuliert und praktiziert werden.

1) Nach deutschem Arzneimittelrecht wird der pharmazeutische Unternehmer (pU) als Inhaber der Zulassung definiert, § 4 Abs. 18 S. 1 AMG. PU ist aber nach deutschem Recht auch, wer unter seinem Namen Arzneimittel im Geltungsbereich des AMG in den Verkehr bringt, ohne Zulassungsinhaber zu sein, § 4 Abs. 18 S. 1 (z.B. sog. „Mitvertreiber“). Die neue europäische Pharmakovigilanz-Gesetzgebung stellt klar, dass sich die Verpflichtungen aufgrund Gesetzes an den Inhaber der Zulassung richten. Im Arzneimittelgesetz wird sowohl der Terminus pharmazeutischer Unternehmer als auch Inhaber der Zulassung verwendet. Zu differenzieren zwischen diesen Personen ist nur, sofern – nach deutschem Recht – mehr als ein pU verantwortlich für das Inverkehrbringen ist. Sofern in der PV-Gesetzgebung zwischen pU und Inhaber der Zulassung unterschieden werden soll, stellt der nationale Gesetzgeber dies klar, z. B. § 63c Abs. 4 AMG.

I. Sinn und Zweck eines Maßnahmenplanes

In europäischen und nationalen Regelungen wird bestimmt, dass der Inhaber einer arzneimittelrechtlichen Zulassung die Verantwortung dafür trägt, dass Beanstandungen pharmazeutisch-technischer oder medizinischer Art sachgerecht bearbeitet werden. Wegen der Bedeutung dieser Verantwortung des Zulassungsinhabers für die Arzneimittelsicherheit (Pharmakovigilanz) sollte die Bearbeitung der Beanstandungen in standardisierten Vorgehensweisen schriftlich festgelegt und in einem Maßnahmenplan zusammengefasst werden. Darüber hinaus sollte der Maßnahmenplan auch einen „Alarmplan“ – als speziellen Fall – enthalten, der das Vorgehen in dringenden Fällen beschreibt. In einem solchen Maßnahmenplan, bzw. Alarmplan sind insbesondere die Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) bzw. der Stufenplanbeauftragte nach § 63a AMG als verantwortliche Person festzulegen.

Nicht zuletzt ist es erforderlich, in regelmäßigen Abständen zu überprüfen, dass der unternehmensinterne Alarmplan den maßgeblich Verantwortlichen des Unternehmens bekannt ist und von diesen beachtet wird. Ferner muss jeder Mitarbeiter des Unternehmens wissen, an wen er im Unternehmen sicherheitsrelevante Hinweise und Beanstandungen weiterzugeben hat.

Daraus folgt, dass grundsätzlich der Inhaber der Zulassung die juristische Verantwortung für die Arzneimittelsicherheit seiner Produkte trägt. Juristische Verantwortung in diesem Zusammenhang bezieht sich nicht auf die Fälle, in denen der Betriebsinhaber selbst oder mit anderen tätig wird und dabei ein ihn treffendes Ge- oder Verbot verletzt wird. In diesen Fällen ist er bereits Täter oder Beteiligter (Anstifter, Gehilfe) einer Straftat oder Ordnungswidrigkeit. Hier geht es um die Fälle, die von § 130 Ordnungswidrigkeitengesetz (OWiG) erfasst sind. Hiernach liegt eine sanktionsfähige Ordnungswidrigkeit vor, wenn der Inhaber eines Betriebes oder Unternehmens vorsätzlich oder fahrlässig diejenigen Aufsichtsmaßnahmen unterlässt, die erforderlich sind, um eine Zuwiderhandlung gegen betriebsbezogene Pflichten zu verhindern, die ihn treffen, sofern deren Verletzungen mit Straf- oder Geldbuße bedroht sind. Die Regelung des § 130 OWiG wird von § 30 OWiG flankiert, wonach eine Geldbuße gegen das Unternehmen selbst verhängt werden kann, wenn ein vertretungsberechtigtes Organ, ein leitender Mitarbeiter, oder eine sonstige aufsichtspflichtige Person eine Straftat oder Ordnungswidrigkeit begangen und dabei betriebsbezogene Pflichten verletzt hat.

Bezogen auf den Bereich der Arzneimittelsicherheit bedeutet dies, dass Verstöße gegen gesetzliche Vorschriften und sonstige Bestimmungen Sanktionen gegen den Betriebsinhaber nach sich ziehen können. Zu nennen sind hier insbesondere die Bußgeldvorschriften aus § 97 Abs. 2 Nummer 24c bis 24q AMG. Verstöße gegen gesetzliche Pharmakovigilanzverpflichtungen können mit einer Geldbuße bis zu 25.000 € je Verstoß als Ordnungswidrigkeit geahndet werden. In Betracht kommen nicht nur vorsätzliche Handlungen, sondern auch fahrlässige Verstöße, vgl. § 97 Abs. 2 erster Halbsatz AMG.

Darüber hinaus ist auch eine strafrechtliche Verantwortung des Betriebsinhabers zu beachten. Wer bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr bringt, kann mit einer Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit Geldstrafe bestraft werden, § 95 Abs. 1 Nr. 1 AMG (siehe auch B. III. „Empfehlungen zur Berufung eines verantwortlichen Gremiums“, Seite 14). Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßen Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen, § 5 Abs. 2 AMG. Überdies können auch die allgemeinen Straftatbestände des Strafgesetzbuchs (StGB) einschlägig sein (vgl. nur §§ 211, 222, 223 ff., 330a StGB).

Nicht zuletzt ist auch die zivilrechtliche Verantwortung des Betriebsinhabers von besonderer Bedeutung. So ist der pharmazeutische Unternehmer zum Schadenersatz gemäß § 84 Abs. 1 AMG verpflichtet, wenn infolge der Anwendung des von ihm in den Verkehr gebrachten der Zulassungspflicht unterliegenen oder durch Rechtsverordnung von der Zulassung befreiten Arzneimittels ein Mensch getötet oder der Körper oder die Gesundheit eines Menschen nicht unerheblich verletzt wurde. Zwar tritt die Ersatzpflicht nur ein, wenn das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen (Entwicklungs- oder Herstellungsfehler, Nr. 1, Abs. 3) oder der Schaden infolge einer nicht den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft entsprechenden Kennzeichnung, Fachinformation oder Gebrauchsinformation auftritt (Instruktionsfehler, Nr. 2). Jedoch geht § 84 Abs. 2 S. 1 AMG von der Vermutung aus, dass das angewendete Arzneimittel den Schaden verursacht hat. Diese Vermutung muss dann von pharmazeutischen Unternehmer widerlegt werden, § 84 Abs. 2 S. 3, 4. AMG. Für Arzneimittel, die der Registrierung unterliegen, ist das Produkthaftungsgesetz (ProdHaftG) einschlägig. Ferner bestimmt § 91 AMG, dass die gesetzlichen Vorschriften unberührt bleiben, nach denen ein nach § 84 AMG Ersatzpflichtiger im weiteren Umfang als nach den Vorschriften der Haftung für Arzneimittelschäden des AMG haftet.

II. Pharmakovigilanzgesetzgebung in der EU

Aufgrund komplexer rechtlicher Regelungen ist es notwendig, unternehmensinterne Prozesse zu koordinieren und zu optimieren, um den hohen Anforderungen der Arzneimittelsicherheit gerecht zu werden. Ziel sollte es sein, eine risikobasierte Checkliste vorzuhalten, anhand der ein firmeneigener, spezifischer Maßnahmenplan, erstellt werden kann. Der Maßnahmenplan sollte im Regelfall „Teil des SOP-Systems“ des Unternehmens sein. Er soll einerseits die Unternehmensroutine abbilden andererseits aber auch Empfehlungen unterbreiten wie in bestimmten Problemsituationen zu reagieren ist.

1. Rechtsgrundlagen

Für die Arzneimittelsicherheit – nach Erteilung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung – ist insbesondere der zehnte Abschnitt des AMG maßgeblich. Er wurde durch das Zweite AMG-ÄndG 2012 wesentlich erweitert und umfasst nunmehr die §§ 62, 63 und 63a bis 63j – mithin 12 Paragraphen. Die rechtlichen Grundlagen für die umfassenden Änderungen der Pharmakovigilanz-Anforderungen für Humanarzneimittel wurden als Teil des sog. „Pharmapakets“ von der Europäischen Union (EU) im Jahre 2010 verabschiedet.2)

2) Mitteilung der Kommission an das Europäische Parlament, den Rat, den Europäischen Wirtschafts- und Sozialausschuss und den Ausschuss der Regionen – Sichere, innovative und erschwingliche Arzneimittel: eine neue Vision für die Arzneimittelindustrie /* KOM/2008/0666 endg.

Die neue Pharmakovigilanz-Gesetzgebung basiert auf folgendem Regelungssystem:

– Verordnung (EG) 726/2004 geändert durch die Verordnung (EU) Nr. 1235/2010. Diese ist am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der EU in Kraft getreten und gilt seit dem 2. Juli 2012 für zentral zugelassene Arzneimittel.3)

3) Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur hinsichtlich der Pharmakovigilanz von Humanarzneimitteln und der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien (ABl. L 348/1 v. 31.12.2010)

– Richtlinie 2001/83/EG geändert durch die Richtlinie 2010/84/EU („Pharmakovigilanz-Richtlinie I“) und durch die Richtlinie 2012/62/EU („Pharmakovigilanz-Richtlinie II“). Die Richtlinie bezieht sich auf alle national zugelassenen Arzneimittel – einschließlich der Arzneimittel in der gegenseitigen Anerkennung (MRP) sowie dezentral zugelassenen Arzneimitteln (DCP) – und soll ab dem 21. Juli 2012 angewendet werden.4)

4) Gemäß Art. 3 der Änderungsrichtlinie 2010/84/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich der Pharmakovigilanz (ABl. L 348/74 v. 31.12.2010) sollten die Mitgliedstaaten diese Vorschriften, die sich auf alle national zugelassenen Arzneimittel – einschließlich der Arzneimittel in der gegenseitigen Anerkennung (MRP) sowie dezentral zugelassenen Arzneimitteln (DCP) – beziehen, ab dem 21. Juli 2012 umgesetzt haben und anwenden.

• Die Umsetzung der Richtlinie 2010/84/EU erfolgte in Deutschland durch dasZweite Gesetz zur Änderungarzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 19. Oktober 2012 (BGBl. I S. 2192).

• Die Umsetzung der Richtlinie 2012/62/EU erfolgte in Deutschland durch das Dritte Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 7. August 2013 (BGBl. I S. 3108).

Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012

• Als weitere verbindliche Regelung hat die Europäische Kommission die Durchführungsordnung (EU) Nr. 520/2012 vom 19. Juni 2012 über die Durchführung der in der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 vorgesehenen Pharmakovigilanz-Aktivitäten erlassen, die seit dem 10. Juli 2012 in allen Mitgliedstaaten unmittelbar gilt.

GVP-Module Vorgaben für die wichtigsten Prozesse werden des Weiteren durch die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) veröffentlichten und aus mindestens 15 Modulen bestehenden Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices (GVP)5) konkretisiert. Die Guidelines sind für alle Arzneimittel anzuwenden, unabhängig von deren Art der Zulassung. Sie differenzieren zwischen rechtlich verbindlichen Anforderungen, die sich aus den o.g. Bestimmungen ergeben und weiteren – nicht verbindlichen – Regelungen, die aber den anerkannten Stand des wissenschaftlichen Vorgehens definieren. Anhaltspunkte für eine Differenzierung findet man in den Dokumenten bei der unterschiedlichen Verwendung der Modalverben “should“ und “shall“. Mit “shall“ ist eine stärker verbindliche Form („müssen“) gemeint, d.h. diese Aufforderungen sind verbindlich umzusetzen.

5) Diese nur in englischer Sprache verfügbaren Leitlinien ersetzen die bisherigen „Guidelines for pharmacovigilance for medicinal products for human use“ (Volume 9a der „Rules governing medicinal products in the European Union”). (Stand 28.01.2015)

2. Europäische Harmonisierung

In der maßgeblichen Richtlinie 2010/84/EU vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG („Pharmakovigilanz-Richtlinie I“) wird als Hauptziel angeführt, bestehende Pharmakovigilanz-Vorschriften zu stärken und zu straffen. So haben insbesondere divergierende Maßnahmen der Mitgliedstaaten in Fragen der Sicherheit von Arzneimitteln zu Hemmnissen für den freien Verkehr von Arzneimitteln geführt. Demnach ist bei der Pharmakovigilanz-Gesetzgebung eine weitreichende europäische Harmonisierung vorgesehen. Dies kommt insbesondere dadurch zum Ausdruck, dass die Maßnahmen für alle in der EU zugelassenen Arzneimittel, ob zentrale oder nationale Zulassungen, verpflichtend sind. Institutionell wird dies durch die Erweiterung der Referral-Verfahren (zu nennen ist hier vor allem das sog. Dringlichkeitsverfahren der EU nach Art. 107i ff oder das Verfahren nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG) verstärkt. Diese europäischen Sicherheitsverfahren, die durch den Ausschuss für Pharmakovigilanz (PRAC) durchgeführt werden, ersetzen weitgehend das in Deutschland vorgesehene Stufenplanverfahren.

Nicht zuletzt hat die EU-Kommission mittels der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 vom 19. Juni 2012 die wesentlichen Pharmakovigilanz-Instrumente für alle Mitgliedstaaten der Europäischen Union – unabhängig von etwaigen einzelstaatlichen legislativen Umsetzungsmaßnahmen – als unmittelbar verbindlich festgelegt. Zur Einrichtung und zur Überwachung der Maßnahmen sind die Inhaber der arzneimittelrechtlichen Zulassung verpflichtet. Etwaige Verstöße werden nach dem AMG in einem erweiterten (im Vergleich zu den vor Inkrafttreten des Zweiten AMG‑ÄndG 2012 bestehenden Regelungen) Sanktionskatalog geahndet (vgl. § 97 Abs. 2 Nr. 24e ff).

Darüber hinaus hat die EU mit der Richtlinie 2012/62/EU vom 25. Oktober 2012 („Pharmakovigilanz-Richtlinie II“) weitere Änderungen im Bereich der Pharmakovigilanz erlassen. Die Änderungen betreffen insbesondere die Verpflichtung des Inhabers der Zulassung, die Gründe für eine freiwillige Marktrücknahme der zuständigen Bundesoberbehörde und in besonderen Fällen auch der EMA mitzuteilen. Hiermit soll gewährleistet werden, dass insbesondere Bedenken in Bezug auf Nutzen oder Risiken des Arzneimittels ordnungsgemäß von den zuständigen Behörden berücksichtigt werden können. In Deutschland ist diese Vorgabe durch § 29 Abs. 1g AMG umgesetzt worden. Eine freiwillige Rücknahme aus Sicherheitsbedenken führt automatisch zu einem sog. Dringlichkeitsverfahren nach Art. 107i Abs. 1 lit. d Richtlinie 2001/83/EG.

B. Verantwortung des Inhabers der Zulassung oder Registrierung

I. Arzneimittelrechtliche und weitere Regelungen

Im Rahmen des Maßnahmenplans sind unternehmensinterne Abläufe bei Mitteilungen zu Arzneimittelrisiken festgelegt und eventuell notwendige Maßnahmen dargestellt.

Hierbei ist eine Vielzahl von gesetzlichen und sonstigen Bestimmungen zu beachten:

Arzneimittelgesetz (AMG)

– § 5 AMG Verbot bedenklicher Arzneimittel

– § 8 AMG Verbote zum Schutz vor Täuschung

– § 63a AMG Stufenplanbeauftragter (Beachte: insb. auch § 19 AMWHV)

– § 63b AMG Allgemeine Pharmakovigilanz-Pflichten des Inhabers der Zulassung

– §§ 63c ff AMG – weitere PV-Pflichten (PSUR, PASS u.a.)

– § 69 AMG Maßnahmen der zuständigen Behörden

– § 74a AMG Informationsbeauftragter

– § 76 Pflichten

– § 95 Abs. 1 Nr. 1, 3a Strafvorschriften

– § 97 Abs. 2 Nr. 7, 24c ff. Bußgeldvorschriften

Weitere Regelungen6)

– Richtlinie 2001/83/EG (Humankodex)

– Verordnung (EG) Nr. 726/2004

– Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012

– Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices (GVP-Module)

– Information zu den Anzeigepflichten über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen durch Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) vom 13. November 2012

6) Siehe auch S. 119 ff.

Als wesentliche Pharmakovigilanz-Instrumente sind zu nennen:

– Einrichtung und Betreiben eines Pharmakovigilanz-Systems

– Regelmäßige Durchführung von Audits

– Einrichtung einer Pharmakovigilanz-Stammdokumentation (PSMF)

– Führung eines Risikomanagement-Systems und Risikomanagement-Plans (RMP)

– Betreiben eines Signalmanagementverfahrens („signal detection“)

– Dokumentations- und Meldepflichten von Nebenwirkungen (UAW)

– Durchführung und Übermittlung von regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten (PSUR)

– Durchführung von interventionellen und nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen (Post Authorisation Safety Studies – PASS bzw. „non-interventionell PASS/“NIS-PASS“) bei und nach Erteilung der Zulassung

– Durchführung von Wirksamkeitsprüfungen nach Erteilung der Zulassung (Post Authorisation Efficacy Studies – PAES)

– Anzeigepflicht bei freiwilliger Rücknahme eines Arzneimittels vom Markt

II. Funktion des Stufenplanbeauftragten / QPPV

Der Zulassungsinhaber7) bzw. der pharmazeutische Unternehmer (pU) trägt die Verantwortung für die Arzneimittel, die von ihm gemäß § 4 Abs. 17 AMG in den Verkehr gebracht werden. Sollten Beanstandungen pharmazeutisch-technischer oder medizinischer Art8) auftreten, kann der Zulassungsinhaber den vom Gesetzgeber vorgesehenen Verpflichtungen nur nachkommen, wenn im Vorfeld innerhalb des Unternehmens alle Verfahren in einem Maßnahmenplan festgelegt worden sind.

7) Siehe Fußnote 1, Seite 5 des Maßnahmenplanes
8) Siehe auch § 4 Abs. 13 S. 1 AMG; „Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel.“ Hierzu gehört auch der Fehlgebrauch.

Gemäß § 63a Abs. 1 AMG hat, wer als pharmazeutischer Unternehmer Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 AMG sind, in den Verkehr bringt, einen Stufenplanbeauftragten zu beauftragen. Sollte der pharmazeutische Unternehmer Arzneimittel in den Verkehr bringen, die eine zentrale Zulassung durch die Kommission gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erhalten haben, so muss er gemäß Art. 21 dieser Verordnung iVm. Art. 104 der Richtlinie 2001/83/EG „ständig und kontinuierlich über eine für die Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz) verantwortliche und entsprechend qualifizierte Person verfügen“.

Unterschiede zwischen Stufenplanbeauftragten und QPPV:

Der Stufenplanbeauftragte ist nach § 63a AMG und nach § 19 Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) dafür verantwortlich, dass alle bekanntgewordenen Meldungen über Arzneimittelrisiken gesammelt, systematisch aufgezeichnet und bewertet werden:

– Diese Beanstandungen können pharmazeutisch-technischer oder medizinischer Art sein. Im Unterschied dazu beziehen sich die Pharmakovigilanz-Aufgaben gemäß Richtlinie 2001/83/EG insbesondere auf Nebenwirkungen beim Menschen, d. h. Risiken medizinischer Art.

– Neben den Risiken, die nach der Zulassung auftreten ist der Stufenplanbeauftragte auch für die Risiken zuständig, die bereits vor der Zulassung während der Entwicklung des Arzneimittels im Rahmen der klinischen Prüfung auftreten können (weitere Informationen siehe Exkurs „klinische Prüfung“). Die QPPV verantwortet hingegen lediglich die Risiken nach Zulassung des Arzneimittels. Gleichwohl empfiehlt das GVP Modul VI die Literaturrecherchen bereits ab dem Datum der Antragstellung: “For the period between submission and granting of a marketing authorisation, literature searching should be conducted to identify published articles that provide information that could impact on the risk-benefit assessment of the product under evaluation.”. Es ist daher firmenintern zu definieren, wer die Aufgabe übernimmt.

– Nach § 63c Abs. 4 AMG bestehen die Anzeigepflichten nach § 63c Abs. 1 bis 3 AMG unabhängig davon, ob sich das Arzneimittel noch im Verkehr befindet oder die Zulassung oder die Registrierung noch besteht. Angezeigt werden sollen gegenüber den Bundesoberbehörden Einzelfälle schwerwiegender Nebenwirkungen, sofern sie in Deutschland aufgetreten sind und dem letzten Zulassungsinhaber für das betroffene Warenzeichen zur Kenntnis gebracht worden sind. Die Verpflichtung zur Suche von Literaturberichten in Datenbanken endet mit dem Ablauf der Verkehrsfähigkeit der letzten Charge in Deutschland. Zudem kann der Stufenplanbeauftragte nach AMG persönlich für Verstöße gegen gesetzliche Vorschriften haftbar gemacht werden. Dies kann z. B. Fallgestaltungen betreffen, sofern ein Stufenplanbeauftragter die Erfüllung gesetzlicher Anzeigepflichten, wenn sie Arzneimittelrisiken betreffen (vgl. § 63a Abs. 1 S. 3 AMG), schuldhaft unterlässt. Sanktionen können von der EU-Kommission nur gegen den betroffenen Zulassungsinhaber, d.h. das Unternehmen im Rahmen zentraler Zulassungen, angeordnet werden.

III. Empfehlungen zur Berufung eines verantwortlichen Gremiums

Neben der gesetzlich vorgeschriebenen Beauftragung eines Stufenplanbeauftragten/ QPPV sowie der anderen im Arzneimittelrecht vorgesehenen Verantwortlichen empfiehlt sich die Berufung eines sachkundigen Gremiums. Es kann sowohl die Bildung eines „Routineausschusses“ als auch eines „Alarmausschusses“ in Frage kommen. Vor allem wäre dieses Gremium einzuberufen, wenn der begründete Verdacht9) auf eingetretene oder drohende Gesundheitsschäden besteht, die wegen der Schwere oder Häufigkeit besondere Maßnahmen erforderlich machen. Demnach darf nicht abgewartet werden, bis die Ursächlichkeit (Kausalität) eines Verdachts wissenschaftlich bewiesen ist.

9) Nach § 5 AMG ist es verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder bei einem anderen Menschen anzuwenden. Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Ein Verstoß führt zu einer Strafbarkeit gemäß § 95 Art. 1 Nr. 1, Abs. 4 AMG.

Der Ausschuss sollte sich insbesondere aus folgenden Mitgliedern zusammensetzen:

– Stufenplanbeauftragter/QPPV, § 63a AMG / Art. 104 Abs. 3 lit. a) RL 2001/83/EG

– Sachkundige Person (QP), §§ 14 Abs. 1 Nr. 1, 15, 19 AMG

– Informationsbeauftragter, § 74a AMG

– Leiter der Herstellung/Leiter der Qualitätskontrolle, §§ 2 Nr. 8, 12 AMWHV

– Verantwortliche Personen: Großhandel, Marketing und Vertrieb

– und weitere firmenspezifische Ausrichtungen (z. B: BtM-Verantwortliche)

– Empfehlung einer internen Liste der Stufenplan-Kontaktpersonen auch mit privaten Kontaktdaten

C. Gesetzliche Verpflichtungen des Stufenplanbeauftragten

I. Sammlung von Arzneimittelrisiken

1. Arzneimittelrisiko

Damit der Stufenplanbeauftragte die ihm übertragenen Aufgaben entsprechend den Anforderungen des AMG wahrnehmen kann, muss der Zulassungsinhaber im Rahmen des zu erstellenden Maßnahmenplans festlegen, dass alle Meldungen, unabhängig an welcher Stelle im Betrieb sie eingehen (Außendienst, Informationsbeauftragter etc.), unverzüglich an den Stufenplanbeauftragten weitergeleitet werden. Der Stufenplanbeauftragte muss die bei ihm eingehenden Meldungen über Arzneimittelrisiken sammeln, dokumentieren, bewerten und die notwendigen Maßnahmen koordinieren. Dabei ist zu beachten, dass Anzeigepflichten gegenüber der zuständigen Behörde zu erfüllen sind (siehe insbesondere § 63c Abs. 2 AMG, Meldung für Verdachtsfälle von Nebenwirkungen).

Arzneimittelrisiken sind im Arzneimittelgesetz nicht definiert. Gleichwohl wird in § 4 Abs. 27 AMG ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko beschrieben. § 4 Abs. 27 AMG lautet:

„(27) Ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko ist

a) jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit, bei zur Anwendung bei Tieren bestimmten Arzneimitteln für die Gesundheit von Mensch oder Tier,

b) jedes Risiko unerwünschter Auswirkungen auf die Umwelt.“

Dieser Definition zufolge ist davon auszugehen, dass jedes Risiko als geeignet angesehen werden muss, um entsprechende Pharmakovigilanzmaßnahmen einzuleiten. Ein Risiko wird allgemein als ein Fall angesehen, von dem nach den Prinzipien der Wahrscheinlichkeit davon ausgegangen werden kann, dass ein bestimmter Schaden eintritt. Eine bestimmte Eintrittswahrscheinlichkeit muss hier nicht – wie bei § 5 Abs. 1 AMG, vgl. B. III. – gegeben sein.

2. Umgang mit Arzneimittelrisiken im Unternehmen

Wenn mehrere Stufenplanbeauftragte bestellt werden, muss im Maßnahmenplan eine klare Beschreibung der Verantwortlichkeiten der einzelnen Stufenplanbeauftragten erfolgen. Darüber hinaus kann für den reibungslosen Ablauf die interne Benennung von Stellvertretern sinnvoll sein. Dies ist nach AMG zwar nicht zwingend vorgeschrieben, wird jedoch von vielen Überwachungsbehörden gefordert. Sollten im Unternehmen mehrere Stufenplanbeauftragte benannt worden sein, muss auch durch entsprechende Vorgaben im Maßnahmenplan dafür gesorgt werden, dass Informationen zwischen den Beteiligten ausgetauscht werden.

Zusätzlich zum pharmazeutischen Unternehmer sollte auch der Stufenplanbeauftragte selbst darauf hinwirken, dass sämtliche Informationen, die Arzneimittelrisiken10) betreffen, ihm unverzüglich mitgeteilt werden. Dem Stufenplanbeauftragten sollte innerhalb des Unternehmens ein weitgehender Zugriff auf die entsprechenden Daten eingeräumt werden. Hierzu gehören auch Daten, die nicht im unmittelbaren Verantwortungsbereich des Stufenplanbeauftragten angesiedelt sind. Insbesondere gilt dies für die Arzneimittelüberwachung in einem Konzern.

10) Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) – Annex I Definitions (Rev 3) EMA/876333/ 2011 Rev 3; Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) – Module V Risk management systems (Rev 1) EMA/838713/2011 Rev 1.

Nach Art. 10 Abs. 2 S. 3 DVO (EU) Nr. 520/2012 hat der Zulassungsinhaber sicherzustellen, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person über hinreichende Befugnisse verfügt, um die Leistung des Qualitätssystems und die Pharmakovigilanztätigkeiten des Zulassungsinhabers zu beeinflussen.11)

11) Siehe auch § 4 Abs. 2 Satz 5 AMWHV: „Den in Satz 1 genannten Mitarbeitern sind ausreichende Befugnisse einzuräumen, damit sie ihrer Verantwortung nachkommen können.“

Besonderes Augenmerk sollte darauf gelegt werden, dass auch Verdachtsfälle von Arzneimittelrisiken, die von Lizenznehmern oder Lizenzgebern eingehen, die beim Vertriebspartner im Falle von Arzneimitteln im Mitvertrieb oder bei anderen Unternehmen innerhalb eines Konzernverbunds eingehen, dem Stufenplanbeauftragten unmittelbar zugänglich sind. Beim Abschluss diesbezüglicher vertraglicher Vereinbarungen sollte der Stufenplanbeauftragte einbezogen werden.

II. Bewertung von Arzneimittelrisiken und Koordination von Maßnahmen

Nach Eingang einer entsprechenden Meldung von Angehörigen der Gesundheitsberufe oder Patienten, hat der Stufenplanbeauftragte die sofortige Überprüfung zu veranlassen und die Meldung daraufhin zu bewerten,

– ob ein Arzneimittelrisiko vorliegt,

– Schweregrad (schwerwiegend / nicht schwerwiegend),

– ob es sich um ein bekanntes – also z. B. in der Fachinformation bereits erwähntes – oder ein unbekanntes Risiko handelt, dabei ist die Art, die Schwere und die Häufigkeit des Auftretens zu berücksichtigen

– und welche Maßnahmen zur Risikoabwehr ergriffen werden müssen,

– Änderung des Nutzen-Risiko-Profils.

Bei Meldungen, die von Angehörigen der Gesundheitsberufe eingehen, ist automatisch von einem entsprechenden Arzneimittelrisiko ausgegangen. Voraussetzung einer sachgerechten Bewertung ist, dass schon im Vorfeld durch eine entsprechende Dokumentation ein geordneter Überblick über die bereits bekannt gewordenen Mitteilungen vorliegt.

III. Dokumentationspflichten

Gemäß §§ 20, 29 AMWHV sind neben weiteren Aufzeichnungen „die Aufzeichnungen des Stufenplanbeauftragten oder der nach § 19 Abs. 7 beauftragten Person […] vollständig und mindestens bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums, jedoch nicht weniger als 5 Jahre aufzubewahren.“

Pharmakovigilanz-Daten und -Unterlagen für die einzelnen zugelassenen Arzneimittel müssen mindestens noch 10 Jahre nach Ablauf der Zulassung aufbewahrt werden, vgl. Art. 12 Abs. 2 Unterabs. 2 DVO (EU) Nr. 520/2012.

Diese Aufbewahrungsfristen orientieren sich an pharmazeutisch-technischen Risiken, die chargenspezifisch sind. Die Dokumentationen zu aufgetretenen Nebenwirkungen sollten schon aus haftungsrechtlichen Überlegungen so lange aufbewahrt werden, wie es nach der Einschätzung des Inhabers der Zulassung notwendig erscheint. Die oben genannten Aufbewahrungsfristen berühren nicht die zivil- oder strafrechtliche Verantwortung des pharmazeutischen Unternehmers. Es wird demzufolge empfohlen, die entsprechenden Unterlagen auch nach Ablauf der gesetzlichen Fristen aufzubewahren. Diese Unterlagen können insofern verwendet werden, um etwaige Ansprüche – z. B. in Schadenersatzprozessen gegen pharmazeutische Unternehmer – mit entsprechenden Aufzeichnungen abwehren zu können.12)

12) Zivilrechtliche Schadenersatzansprüche „… verjähren, … die auf der Verletzung des Lebens, des Körpers, … beruhen …, ohne Rücksicht auf ihre Entstehung und die Kenntnis oder grob fahrlässige Unkenntnis in 30 Jahren … oder dem sonstigen, den Schaden auslösenden Ereignis an.“, § 199 Abs. 2 BGB.

Gemäß § 10 Abs. 3 der AMWHV sind „die Aufzeichnungen über das Inverkehrbringen […] so zu ordnen, dass sie den unverzüglichen Rückruf des Arzneimittels ermöglichen.“ Eine geordnete Dokumentation erleichtert darüber hinaus auch die Beantwortung von Behördenanfragen.

D. Erstellung eines Maßnahmenplanes

I. Mindestangaben

Bei der Erstellung des Maßnahmenplans sollten folgende Punkte berücksichtigt werden:

– Internes Ablaufschema für den Umgang mit Mitteilungen, die pharmazeutisch-technische bzw. medizinische Risiken betreffen; Zuständigkeiten; Verantwortungszuweisungen; Anweisungen an die Poststelle, die Telefonzentrale, der Außendienstmitarbeiter, den Kontaktpunkt für Internetanfragen und andere mögliche Anlaufstellen innerhalb des Unternehmens, die für den Eingang von Mitteilungen in Frage kommen.

– Namen und Anschriften der zu beteiligenden Personen und ggf. deren Stellvertreter, insbesondere des Stufenplan- und des Informationsbeauftragten sowie der sachkundigen Person und ggf. des Verantwortlichen bei klinischen Prüfungen.

– Zeitplan und Ablaufschema für Erstellung und Versand eines Rote-Hand-Briefes; einzubeziehende Firmen für Druck und Versand dieses Briefes; Adressen, an die der Brief zu schicken ist.

– Ablaufschema für die Organisation eines Arzneimittel- oder Chargenrückrufes; Zuständigkeiten, Informationsarten und –wege; Maßnahmenkatalog.

– Anschriften der regelmäßig einzubeziehenden Informationsempfänger (z. B. Behörden, Industrieverbände, Kommissionen der Ärzte- und Apothekerschaft, Großhandel).

– Ggf. Lagezentren des Bundes oder der Länder.13)

13) https://www.zlg.de/arzneimittel/deutschland/laenderbehoerden/lagezentren.html

II. Vorschlag für die Einteilung von Beanstandungen

Es sollten Kriterien für einzelne Risikostufen festgelegt werden. Jeder Risikostufe sollten die aus der Schwere der aufgetretenen Beanstandung resultierenden notwendig werdenden Maßnahmen zugeordnet werden. Über diese Vereinheitlichung und Klassenbildung und über die Festlegung organisatorischer Ablaufwege entsteht eine größere Sicherheit bei der Festlegung der zu treffenden Maßnahmen.

Es bietet sich an, nach pharmazeutisch-technischen und medizinischen Risiken zu unterscheiden. Das nachfolgende Schema orientiert sich an den Vorgaben des Rapid Alert Systems der EU und ist, weil es auch in anderen Mitgliedstaaten relevant ist, auch für europaweit tätige Unternehmen interessant.

1. Schema für die Einteilung von pharmazeutisch-technischen Risiken

a) Schwerwiegende Beanstandungen (Klasse I)

Potentiell lebensbedrohliche oder eine ernste Gefahr für die Gesundheit verursachende Mängel: Rückruf (!) ist aller Voraussicht nach in Betracht zu ziehen.

Dazu zählen beispielsweise:

– Falsches Produkt (Deklaration und Inhalt stimmen nicht überein)

– Richtiges Produkt, aber falsche Wirkstoffstärke mit schweren medizinischen Folgen

– Mikrobielle Kontamination von sterilen injizierbaren oder ophthalmologischen Produkten

– Chemische Kontamination mit schweren medizinischen Folgen

– Untermischung anderer Produkte in erheblichem Ausmaß (- 1 Verpackungseinheit betroffen)

– Falscher Wirkstoff in Kombinationsarzneimitteln mit schweren medizinischen Folgen

b) Wichtige Beanstandungen (Klasse II)

Keine unmittelbare Bedrohung von Leben oder Gesundheit, aber Beeinträchtigungen der Wirksamkeit oder Brauchbarkeit.

Dazu zählen beispielsweise:

– Fehlerhafte Kennzeichnung z. B. falscher oder fehlender Text

– Falsche oder fehlende Produktinformation

– Mikrobielle Kontamination von nicht-injizierbaren, nicht-ophthalmologischen sterilen Produkten mit medizinischen Folgen

– Chemische / physikalische Kontamination (signifikante Verunreinigungen, Kreuz-Kontamination, Fremdkörper)

– Untermischung anderer Produkte innerhalb einer Verpackung (1 Verpackungseinheit betroffen)

– Abweichung von den Spezifikationen (z. B. analytische Abweichung/Haltbarkeit/Füllgewicht / -menge)

– Unzureichender Verschluss mit schweren medizinischen Folgen (z. B. bei Zytostatika, fehlender Kindersicherung, stark wirksamen Produkten)

c) Sonstige Beanstandungen (Klasse III)

Abweichungen vom Produktstandard, die die Brauchbarkeit, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels wenig oder nicht beeinträchtigen, kein Verdacht auf ein Risiko der Gefährdung von Leben oder Gesundheit.

Dazu zählen beispielsweise:

– Fehlerhafte Verpackung, z. B.:

• falsche oder fehlerhafte Chargenbezeichnung oder

• falsches oder fehlendes Verfalldatum

• Fehlerhafter Verschluss

• Kontamination, z. B. mikrobielle Verunreinigung, Verschmutzung oder Abrieb, einzelne fremde Bestandteile.

In diesem Zusammenhang ist auf die Einteilungen und Regelungen im Rapid Alert System der EU hinzuweisen.14)

14) Procedure for Handling Rapid Alerts and Recalls arising from Quality Defects, Anhang 1, aus: Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, EMEA/INS/GMP/3351/03/Rev 2.

2. Nebenwirkungen und ihre Klassifizierung

a) Bekanntmachungen der Bundesoberbehörden

Mit Inkrafttreten des Zweiten AMG-ÄndG 2012 haben die bisherigen Bekanntmachungen der Bundesoberbehörden ihre Gültigkeit verloren, zu nennen ist hier insbesondere die „6. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch nach § 63b Abs. 1 bis 9 des Arzneimittelgesetzes (AMG) vom 19. Januar 2010“ (BfArM-Bekanntmachung vom 19. Januar 2010). Etwaige neue nationale Bekanntmachungen sind nicht zu erwarten, da die nationale Umsetzung sich eng an den europäischen Vorgaben orientiert. Vielmehr haben die Bundesoberbehörden lediglich zu einzelnen Aspekten der Anzeigepflichten von Nebenwirkungen entsprechende Informationen herausgegeben, vgl. „Informationen zu den Anzeigepflichten über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) – Paul-Ehrlich Institut (PEI) vom 13. November 2012“.15)

15) Siehe auch S. 119 ff.

b) Nebenwirkungsbegriff

Unter Nebenwirkungen bei Arzneimitteln sind Fälle zu verstehen, die nach der Einnahme oder Verabreichung eines Arzneimittels auftraten und bei dem der Berichtende den Verdacht auf einen ursächlichen Zusammenhang hat. Nach der Änderung des § 4 Abs. 13 S. 1 AMG (Zweites AMG-ÄndG 2012) umfassen Nebenwirkungen bei Humanarzneimitteln nicht mehr nur solche, die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch auftreten, sondern auch Reaktionen infolge von Überdosierung, Fehlgebrauch, Missbrauch und Medikationsfehlern. Die gesetzliche Definition, § 4 Abs. 13 AMG lautet:

„(13) Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel. Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen. Für Arzneimittel, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind, sind schwerwiegend auch Nebenwirkungen, die ständig auftretende oder lang anhaltende Symptome hervorrufen. Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Fachinformation des Arzneimittels abweichen.“

c) Dokumentationspflichten

Der Inhaber der Zulassung hat gemäß § 63c Abs. 1 AMG16) entsprechende Dokumentationspflichten zu erfüllen. Er hat Unterlagen über alle Verdachtsfälle von Nebenwirkungen zu führen. Die im nationalen Sprachgebrauch verwendete Terminologie „Verdachtsfälle von Nebenwirkungen“ wird im internationalen Sprachgebrauch als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bezeichnet. Hierbei handelt es sich grundsätzlich um Fälle, die im Zeitraum nach der Einnahme oder Verabreichung eines Arzneimittels auftraten und bei dem der Berichtende den Verdacht auf einen ursächlichen Zusammenhang geäußert hat.

16) vgl. auch § 63a Abs. 4 „… für Inhaber der Registrierung nach § 39a …“ u. a.

Sowohl spontane Meldungen von Patienten als auch von Angehörigen der Gesundheitsberufe sind vom Zulassungsinhaber zu erfassen (vgl. Art. 107 Abs. 1 Richtlinie 2001/83/EG). Erfasst sind überdies vermutete Nebenwirkungen, die im Rahmen von nichtinterventionellen Prüfungen (NIS) auftreten. Nicht erfasst werden jedoch die Fälle, die im Verlauf klinischer Prüfungen auftreten, vgl. Art. 107 Abs. 1 Unterabs. 2 Richtlinie 2001/83/EG.

Mit der Pharmakovigilanzrichtlinie 2010/84/EU ist auch das System der sogenannten Spontanmeldungen gestärkt worden. Die Erfassung und Auswertung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die außerhalb systematischer Untersuchungen dokumentiert werden, stellen einen wesentlichen Bestandteil der Überwachung von Arzneimitteln nach der Zulassung dar.17) Ein wichtiges Früherkennungssystem hierbei ist in den Ermittlungen neuer oder veränderter Risiken (Signalerfassung18)) zu sehen. In Art. 19 ff. DVO (EU) Nr. 520/2012 ist die Definition eines Signales und die detaillierte Anforderungen an das System erster Anzeichen enthalten, die insbesondere regeln, wie das Signalmanagementverfahren durchzuführen ist. Das Verfahren ist eng an die EudraVigilance-Datenbank gekoppelt und bezieht neben den Zulassungsinhabern und der Agentur auch die zuständigen nationalen Behörden mit ein. Die zuständige Bundesoberbehörde hat – wie der Zulassungsinhaber, Art. 20 ff. DVO (EU) Nr. 520/2012 – die entsprechenden Daten in der EudraVigilance-Datenbank auszuwerten, § 62 Abs. 5 Nr. 3. (Unter Bezugnahme auf DVO (EU) Nr. 520/2012 Art. 18 Abs. 2 [… soweit sie Zugang zu dieser Datenbank haben.])

17) vgl. auch Bulletin zur Arzneimittelsicherheit – Informationen von BfArM und PEI, Dezember 2010, Seite 18ff.

18) Art. 19 Unterabs. 2 DVO (EU) 520/2014 definiert wie folgt: „Für die Zwecke dieses Kapitels bezeichnet ein Signal Informationen aus einer oder mehreren Quellen, einschließlich Beobachtungen und Experimente, die einen neuen möglichen Kausalzusammenhang oder einen neuen Aspekt eines bekannten Zusammenhangs zwischen einer Intervention und einem Ereignis oder einer Reihe von – erwünschten und unerwünschten – Ereignissen nahelegen, die für hinreichend wahrscheinlich gehalten werden, um eine Überprüfung zu rechtfertigen.“

d) Meldepflichten

Der Inhaber der Zulassung hat bis zur Funktionsfähigkeit der EudraVigilance Datenbank nach § 63c Abs. 2 S. 1 Nr. 1 jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer schwerwiegenden Nebenwirkung im Inland unverzüglich bzw. spätestens innerhalb von 15 Tagen der zuständigen Bundesoberbehörde elektronisch anzuzeigen. Ferner hat er nach § 63c Abs. 2 S. 1 Nr. 2 jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in einem Drittland innerhalb von 15 Tagen der zuständigen Bundesoberbehörde und der Europäischen Arzneimittel-Agentur elektronisch anzuzeigen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind gemäß § 4 Abs. 13 S. 3 solche, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen.

Der Zulassungsinhaber kann ferner gem. § 63c Abs. 2 S. 2 verpflichtet werden, auch nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, die im Inland aufgetreten sind, unverzüglich bzw. innerhalb von 90 Tagen auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde elektronisch anzuzeigen. Sechs Monate nach der Feststellung der Funktionsfähigkeit der EudraVigilance Datenbank gilt diese Meldepflicht als gesetzliche Meldeverpflichtung ohne Ermessenspielraum der zuständigen Bundesoberbehörde, wenn nicht schwerwiegende Nebenwirkungen im Inland oder in einem Mitgliedstaat der Europäischen Union aufgetreten sind.19) Bisher waren Verdachtsfälle nicht schwerwiegender Nebenwirkungen in Deutschland nicht meldepflichtig. Nach der Übergangsbestimmung des § 63c Abs. 2 S. 2 können die zuständigen Bundesoberbehörden bei konkretem Anlass Berichte vom Zulassungsinhaber über nicht schwerwiegende Nebenwirkungen verlangen.20)

19) Zweites AMG-ÄndG v. 19.10.2012, BGBl. I S. 2192, Art. 15 Abs. 7, Art. 2 Nr. 2, § 63c Abs. 2 Satz 1 Nr. 2.

20) Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) hat bekannt gegeben, dass ihm generell auch nicht schwerwiegende Fälle im Bereich der Einnahme von Impfstoffen gemeldet werden sollen. In allen anderen Fällen werden die zuständigen Bundesoberbehörden bei konkretem Anlass tätig, vgl. EMA „Reporting requirements of Individual Case Safety Reports (ICSR) applicable to marketing authorisation holders during the interim period“ (17. Oktober 2013, EMA/321386/2012 Rev. 8). Beachte die speziellen Meldeverpflichtungen für Impfstoffe nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG).

Sechs Monate, nachdem die EudraVigilance-Datenbank funktionsfähig ist, tritt die neue Fassung von § 63c Abs. 2 in Kraft. Hiernach sind schwerwiegende Verdachtsfälle von Nebenwirkungen aus dem In- oder Ausland innerhalb von 15 Tagen und nicht schwerwiegende, die im Inland oder der Europäischen Union auftreten, innerhalb von 90 Tagen elektronisch an die EudraVigilance-Datenbank zu melden.21) Art. 24 Verordnung (EU) Nr. 726/2004 regelt den Inhalt und die Funktion der europäischen Datenbank über Nebenwirkungsmeldungen.

21) Zweites AMG-ÄndG v. 19.10.2012, BGBl. I S. 2192, Art. 15 Abs. 7, Art. 2 Nr. 2, § 63c Abs. 2.

3. Durchführung beschlossener Maßnahmen

Der Stufenplanbeauftragte muss die Durchführung der von den entsprechenden sachkundigen Gremien innerhalb des Unternehmens (Routine- bzw. Alarmausschuss) beschlossenen Maßnahmen auf Erfolg und Vollständigkeit kontrollieren.

Nach § 19 Abs. 5 der AMWHV hat er „über den Inhalt der Meldungen, die Art der Überprüfung und die dabei gewonnen Erkenntnisse, das Ergebnis der Bewertung, die koordinierten Maßnahmen und die Benachrichtigungen […] Aufzeichnungen zu führen“ (Maßnahmenprotokoll).

Diese vom Stufenplanbeauftragten anzufertigenden Aufzeichnungen sind gemäß § 20 Abs. 1 AMWHV „vollständig und mindestens bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums, jedoch nicht weniger als fünf Jahre aufzubewahren“.

4. Unterrichtung der zuständigen Landesbehörde

Gemäß § 19 Abs. 2 AMWHV hat der Stufenplanbeauftragte „die zuständige Behörde über jeden Mangel, der zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebes führen könnte, unverzüglich zu unterrichten und dabei auch mitzuteilen, in welche Staaten das Arzneimittel verbracht oder ausgeführt wurde.“ Im Maßnahmenplan sollte festgelegt werden, wann die Unterrichtung der zuständigen Behörde erfolgen muss. Dies kann z. B. an eine Beratung des (entsprechenden) sachkundigen Gremiums gekoppelt werden.

5. Anpassungen

Der interne Maßnahmenplan muss regelmäßig überarbeitet werden. Dabei sind Änderungen der gesetzlichen Grundlagen zu berücksichtigen. Auch bei Änderungen der beteiligten Mitarbeiter, bei der Zusammensetzung der Gremien, der Anschriften, der Hinweise darauf, wo wichtige Unterlagen und auch Schlüssel zu finden sind, müssen ggf. Aktualisierungen erfolgen.

E. Maßnahmenkatalog

Die im Einzelfall zu ergreifenden Maßnahmen orientieren sich am Risikopotenzial und dem Einzelfall. Die Meldungen müssen klassifiziert und bewertet werden. Hierbei sind beispielsweise die folgenden Aspekte zu berücksichtigen:

– Schwere der behaupteten oder zu erwartenden Schäden, deren Reversibilität und Heilungsaussichten,

– Häufigkeit der aufgetretenen Arzneimittelrisiken,

– Anwendungsgebiet(e) des Arzneimittels,

– Vorhandensein von weniger riskanten Therapiealternativen,

– Fehleranalyse und Festlegung von Maßnahmen zur Vermeidung von Fehlerwiederholungen,

– Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen Bereitstellen von Arzneimitteln und ggfls. drohender Versorgungsmangel für die Bevölkerung (§ 52b AMG22)).

22) Gemäß § 52b Abs. 1 AMG sind pharmazeutische Unternehmer und Arzneimittelgroßhandlungen in den öffentlichen Sicherstellungsauftrag der Versorgung der Bevölkerung mit Arzneimitteln einbezogen worden, vgl. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln vom 22. Juli 2009, BGBl. I S. 1990, BT-Drs. 16/12256, 13428.

I. Mögliche Maßnahmen

Folgende Maßnahmen können in Betracht kommen, deren Umsetzung mit den Behörden abzustimmen und regulatorisch umzusetzen ist:

– Anpassung der Gebrauchsinformationen und Fachinformationen

– Änderung des Primärpackmittels / Behältnisses und der äußeren Umhüllung

– Informationen der Fachkreise und der Öffentlichkeit, ggfls. Rote Hand Briefe

– Änderung der Vorschriften zur Sicherung der Qualität (z. B. Änderungen an Herstellungs- und Prüfvorschriften)

– Änderung der Zusammensetzung (Wirkstoffe und sonstige Bestandteile)

– Änderung der Lagerbedingungen und der Haltbarkeit,

– Änderung am Verschreibungsstatus (Apothekenpflicht, Verschreibungspflicht, Unterstellung unter die Betäubungsmittelverschreibungsverordnung)

– Urgent Safety Restriction

– Einführung bzw. Änderung eines Risk Management Planes

– Einführung einer zusätzlichen Überwachung („Black triangle“)

– Ergänzende Informationen an die Fachkreise durch „Educational Material“

– Durchführung einer PASS / PAES

– Einstellung oder Einschränkung des Vertriebs des gesamten Arzneimittels bzw. der betreffenden Chargen oder Darreichungsform im In- und Ausland

– Rückruf des gesamten Arzneimittels bzw. der betroffenen Chargen aus der Handelskette im In- und Ausland.

Das Vorhandensein einer Arbeitsanweisung (Standard Operating Procedure – SOP) für den Umgang mit Rückrufen im Rahmen des internen Qualitätsmanagementsystems ist obligatorisch. Alle ergriffenen Maßnahmen sind zu dokumentieren und auf ihre Anzeigepflicht zu kontrollieren.

II. Kommunikation

Unter Berücksichtigung der gesetzlichen Bestimmungen und der Schwere des aufgetretenen Mangels muss festgelegt werden, welche Stellen innerhalb und außerhalb des Unternehmens zu informieren sind (z. B. Lizenzpartner, Lohnhersteller, Giftnotrufzentralen, Lieferanten, Mitvertreiber, etc.). Dabei ist festzulegen, welche Person innerhalb des Unternehmens in welcher Form für die Information verantwortlich ist.

In diesem Zusammenhang sollte definiert werden, welche Person für das Screening relevanter Webseiten verantwortlich ist und wem zu welchem Zeitpunkt Informationen unmittelbar zur Verfügung gestellt werden sollen. Der BPI unterstützt seine Mitgliedsunternehmen dabei durch das „PV-Clipping“ und „BPI-Wirkstoff-Alert“23), in dem tagesaktuell über Neuigkeiten, welche im Bereich der Pharmakovigilanz publiziert werden, informiert wird. Unter anderem werden folgende Internetseiten täglich aufgerufen:

23) BPI-Pharmakovigilanz Knowledge Base: (Pv-KB, http://pv.bpi.de/; BPI PV-Clippings) BPI Wirkstoff-Alert: http://pv.bpi.de/aktuelles/wirkstoff-alert/ Der Service steht allen BPI-Mitgliedern kostenfrei zur Verfügung.

– Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM),

– Paul-Ehrlich-Institut (PEI),

– Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA),

– Europäische Arzneimittel Agentur (EMA),

– Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC),

– Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh),

– Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP),

– Europäische Kommission,

– International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

1. Anzeigepflichten bei zugelassenen Arzneimitteln

Folgende Fälle sind zu unterscheiden:

a) Meldung von Verdachtsfällen und von Nebenwirkungen

Anzeigepflichten, die sich aus dem eigenen Pharmakovigilanzsystem für die Abteilung Pharmakovigilanz ergeben. Bsp: Meldung von Verdachtsfällen, PSURs etc.

b) Änderungsanzeigen aufgrund von Entscheidungen des Unternehmens

Änderungsanzeigen in Deutschland, in der Europäischen Union und Drittstaaten, die sich aus der Entscheidung des Unternehmens ergeben, die informierenden Texte / Packmittel zu ändern. Diese Änderungsanzeigen werden von den Zulassungsabteilungen der Unternehmen eingereicht.

c) Änderungsanzeigen aufgrund behördlicher Entscheidungen

Änderungsanzeigen, die sich aus Behördenentscheidungen ergeben: Diese Änderungen sind oftmals innerhalb vorgegebener Fristen in der Verkaufsware umzusetzen.

Zulassungsinhaber sehen sich in unterschiedlichen Verfahren der Aufforderung zur Änderung der Texte in der Gebrauchs- oder der Fachinformation ausgesetzt. Textänderungen können als Teil eines Risikobewertungsverfahrens oder Stufenplanverfahrens verlangt werden, sie können aber nach Abschluss eines Verfahrens

– der EMA,

– der Koordinierungsgruppe (CMDh),

– eines Gutachtens des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP)

– oder auch bereits nach einer Empfehlung des PRAC auf Grundlage einer Signalbewertung

erforderlich sein.

(1) Ausgangslage in den Unternehmen

In diesen Fällen stellt sich insbesondere die Frage, ob bereits verpackte und zum Verkauf bereitgestellte Ware mit neuen Packungsbeilagen versehen werden muss. Die Frage ist auch deshalb von Bedeutung, weil Arzneimittel nicht fortlaufend, sondern in Chargen, zum Teil nur einmal im Jahr hergestellt, verpackt und gelagert werden. Sind sie bereits mit Packungsbeilagen und einem Fälschungsschutz versehen, so bereitet ein Austausch der Information nicht unerheblichen Aufwand. Deshalb gilt es abzuwägen, ob zumindest in einigen Fallgestaltungen die Abgabe der Arzneimittel mit den bereits beigefügten Packungsbeilagen innerhalb einer Übergangsfrist noch vertretbar ist. Dies kann auch deshalb erforderlich sein, weil die Anpassung der Packungsbeilagen nicht nur einen Neudruck, sondern umfassende Überprüfungen auf mögliche Fehler voraussetzt. Ist nicht nur ein einzelnes Arzneimittel, sondern eine ganze Substanzklasse betroffen, so könnte ein zu striktes Bestehen auf eine Auslieferung nur mit der geänderten Packungsbeilage zu Lieferengpässen führen24), weil in der Regel eine Anpassung einen Zeitraum von mindestens 6 bis 8 Wochen erfordert. Da auf den Vertriebsstufen bereits verpackte Arzneimittel lagern, stellt sich auch hier die Frage nach der Zulässigkeit eines Inverkehrbringens innerhalb einer Abverkaufsfrist. Dies gilt auch für Ärztemuster.

24) Lieferengpässe können darüber hinaus Versorgungsengpässe nach sich ziehen.

Die Rechtslage ist für Zulassungsinhaber vor allem deshalb schwierig einzuschätzen, weil die zuständigen Behörden sie mit unterschiedlichen Formulierungen und unterschiedlicher Verbindlichkeit zur Textänderung auffordern. Zum einen wird formuliert, der Unternehmer darf Arzneimittel ab einem bestimmten Termin nur mit geänderter Packungsbeilage in den Verkehr bringen, zum anderen heißt es, die Änderung solle bis zu einem bestimmten Termin in die auszuliefernde Marktware umgesetzt werden, in anderen Fällen wird schlicht auf die Verpflichtung hingewiesen, die Packungsbeilage aktuell zu halten und zu diesem Zweck eine Variation zu beantragen.

(2) Zivil- und strafrechtliche Verantwortung

Es ist von grundleger Bedeutung, zu erkennen, dass die zivil- und strafrechtliche Verantwortung beim pharmazeutischen Unternehmer liegt (vgl. nur § 25 Abs. 10 AMG). Die Produktverantwortung des pharmazeutischen Unternehmers wird durch behördliches Eingreifen zwar weiter verschärft, jedoch verbleibt sie unabhängig von behördlichen Vorgaben.

Daraus folgt, dass behördliche Entscheidungen den pharmazeutischen Unternehmer nicht davon befreien, eigenverantwortlich aufgrund seiner Produktverantwortung zu entscheiden. Er sollte im Rahmen des risikobasierten Ansatzes einschätzen, ob Textänderungen (z. B. in der Packungsbeilage) sofort umgesetzt, oder ob diese innerhalb der vorgegebenen Frist umgesetzt werden müssen. Darüber hinaus sollte im Rahmen einer Risikobewertung analysiert werden, inwiefern Ware, die sich bereits auf den Handelsstufen (Großhandel, Offizinapotheke, Krankenhausapotheken und Krankenhausversorgungsapotheken) befindet, noch „abverkauft“ werden kann, oder ob diese möglicherweise zurückgerufen werden muss. Daneben sind die öffentlich-rechtlichen Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes in gleicher Weise zu beachten: So hat der pharmazeutische Unternehmer in seinem Handeln den jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zu berücksichtigen (vgl. insbesondere §§ 5 Abs. 2, 84 Abs. 1 S. 2 Nr. 2 AMG).

(3) Öffentlich-rechtliche Verantwortung

Im Rahmen der Risikobewertung können überdies unterschiedliche Maßnahmen von den zuständigen Behörden erlassen werden. In Betracht kommen die Rücknahme und der Widerruf der arzneimittelrechtlichen Zulassung, ihr Ruhen oder auch ihre inhaltliche Änderung durch eine Einschränkung des Anwendungsbereichs, seiner Dosierung oder die Ergänzung einer Gegenanzeige. Diese Maßnahmen verändern die Zulassung selbst und haben Auswirkungen auf die Versorgungsfähigkeit. Davon zu unterscheiden sind Maßnahmen, mit denen neue Warnhinweise verlangt werden, denn diese Maßnahmen verändern die Zulassung nicht.

In diesen Fällen wird die zivil- und strafrechtliche Produktverantwortung des pharmazeutischen Unternehmers durch behördliche Entscheidungen überlagert. Nunmehr sieht er sich nicht nur seiner eigenen Verantwortung ausgesetzt, sondern er muss eine behördliche Entscheidung beachten und entsprechende Konsequenzen umsetzen. Da die entsprechenden Risikoverfahren nahezu vollständig auf europäischer Ebene durchgeführt werden, aber von den nationalen Behörden umgesetzt werden müssen, kommen nationale Instrumente des Verwaltungsrechts der jeweiligen Mitgliedstaaten ins Spiel.

In Deutschland ist folgendes Verwaltungshandeln – nach gegenwärtigem Stand – zu unterscheiden:

– Rücknahme, Widerruf oder Ruhen der Zulassung (mittels eines Bescheides) mit Auswirkungen für die arzneimittelrechtliche Zulassung (- aa)

– Änderung der Zulassung (mittels eines Bescheides) mit Auswirkungen für die arzneimittelrechtliche Zulassung: z.B. neue Gegenanzeige, Verringerung der Dosierungen, Indikationseinschränkungen (- bb)

– Auflagen (mittels eines Bescheides) ohne Änderung der Zulassung: Aufnahme von Hinweisen bzw. Warnhinweisen, Aufforderung zur Textanpassung (- cc)

– Mitteilungen ohne Bescheid der zuständigen Bundesoberbehörde: Aufnahme von Hinweisen bzw. Warnhinweisen , Hinweis auf § 11 Abs. 1 S. 9 AMG, Mitteilung zur Textanpassung (- dd)

– Allgemeine Hinweise ohne Bescheid der zuständigen Bundesoberbehörde: Hinweis auf § 11 Abs. 1 S. 9 AMG, deutsche Übersetzung seitens des BfArM/PEI (- ee)

(aa) Rücknahme, Widerruf oder Ruhen der Zulassung

Wird die Zulassung wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses zurückgenommen, widerrufen oder ruht sie, so darf das Arzneimittel nach § 30 Abs. 4 S. 1 Nr. 1 AMG ab dem Tag des Zugangs des Bescheids nicht mehr in den Verkehr gebracht werden. Der Bescheid ist nach § 30 Abs. 3 S. 4 AMG sofort vollziehbar. Dieses Verbot gilt nicht nur für den pharmazeutischen Unternehmer, sondern auch für alle Handelsstufen. Es handelt sich um einen Rückruf. Eine Ausnahme gilt nach § 30 Abs. 4 S. 2 AMG nur für die Rückgabe an den pharmazeutischen Unternehmer unter entsprechender Kenntlichmachung. Es gibt in diesen Fällen keine Übergangsfrist oder „Abverkaufsfrist“. Denkbar ist nur die Einlegung eines Rechtsbehelfs verbunden mit dem Antrag auf Wiederherstellung der aufschiebenden Wirkung (§ 80 Abs. 5 VwGO).

(bb) Änderung der Zulassung

Nach § 11 Abs. 1 S. 1 Nr. 2 bis Nr. 4 AMG müssen in der Gebrauchsinformation eines Arzneimittels unter anderem die Anwendungsgebiete, die Gegenanzeigen und die Dosierung angegeben werden. Diese Angaben müssen in Übereinstimmung mit der Zulassung stehen. Wurde deshalb nach § 30 Abs. 3 S. 2 AMG die Zulassung geändert, weil etwa Anwendungsgebiete eingeschränkt oder Dosierungen geändert wurden, so entspricht nach Änderung der Zulassung die veraltete Gebrauchsinformation nicht mehr den Anforderungen des § 11 Abs. 1 S. 1 AMG.

In den Bescheiden des BfArM heißt es in diesen Fällen:

„Nach dem o.a. Zeitpunkt dürfen von Ihnen nur noch Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden, die mit den neuen Produktinformationen ausgestattet sind.“

Daraus folgt, dass der pharmazeutische Unternehmer ab diesem Zeitpunkt keine Arzneimittel mit „alten“ Produktinformationen mehr in den Verkehr bringen darf. Fraglich ist, welche Konsequenzen sich für bereits ausgelieferte Ware ergeben. Wurden Arzneimittel bereits ausgeliefert, so bringt der pharmazeutische Unternehmer diese nicht mehr in den Verkehr, sondern eine der nächsten Handelsstufen (Großhandel, Apotheke). Der pharmazeutische Unternehmer verstößt deshalb nicht gegen § 11 Abs. 1 S. 1 AMG und unterliegt keiner Sanktionierung nach § 97 Abs. 2 Nr. 5 AMG. Das AMG kennt in diesen Fällen auch keine generelle Verpflichtung zur Rücknahme oder zum Rückruf der Ware. In Betracht kommen Anordnungen nach § 69 Abs. 1 Nr. 4 AMG, soweit der Verdacht besteht, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über das nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbare Maß hinausgehen.

Zu bedenken ist jedoch, dass das Verbot des § 11 Abs. 1 S. 1 AMG nicht nach den unterschiedlichen Adressaten differenziert. Es gilt damit auch für die nachgelagerten Handelsstufen. Auch der Großhändler oder der Apotheker darf Arzneimittel nicht zum Verkauf anbieten, wenn diese nicht mit der ordnungsgemäßen Packungsbeilage versehen sind.

Zwar unterliegen die Händler einem Abgabeverbot, jedoch ist auf der anderen Seite die geringere Prüfungspflicht des Händlers zu berücksichtigen. Nur wenn sich konkrete Anhaltspunkte dafür bieten, dass eine Packungsbeilage nicht ordnungsgemäß ist, kann dem Händler der Vorwurf eines fahrlässigen Verstoßes gemacht werden. Diese eingeschränkte Prüfungspflicht ändert aber nichts daran, dass die Behörde die Beachtung des Verbots durchsetzen und den weiteren Vertrieb untersagen kann.

Zusammenfassend wird empfohlen, bei einer Änderung der Zulassung z. B. im Hinblick auf Indikationseinschränkungen, Dosierungsänderungen oder der Aufnahme von neuen Gegenanzeigen anhand des risikobasierten Ansatzes zu prüfen, ob und inwiefern die Handelsstufen entsprechend über die veränderte Rechtslage informiert werden müssen. Hierbei ist insbesondere auch an die Versorgungssicherheit der Patienten zu denken.

(cc) Auflagen ohne Änderung der Zulassung

Nach § 28 AMG kann die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung mit Auflagen versehen; die Anordnung von Auflagen ist nach § 28 Abs. 1 S. 4 AMG auch nachträglich möglich. Von dieser Möglichkeit kann nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 lit. a AMG Gebrauch gemacht werden, wenn in die Packungsbeilage ein Warnhinweis oder ein Hinweis auf eine Nebenwirkung eingefügt werden soll. Entsprechendes gilt nach § 28 Abs. 2 Nr. 2a lit. a AMG für die Fachinformation. Diese Konsequenzen entsprechen denen bei Änderung der Zulassung, weil § 11 Abs. 1 Nr. 3 lit. d AMG im Bereich der Warnhinweise die Verkehrsfähigkeit von der Beachtung der Auflagen abhängig macht.

Auch hier ist zu bedenken, dass sowohl der pharmazeutische Unternehmer als auch die nachgelagerten Handelsstufen im Hinblick auf „nicht mehr aktuelle“ Produktinformationen einem Abgabeverbot unterliegen. Jedoch ergeben sich für die Händler im Vergleich zum pharmazeutischen Unternehmer geringere Prüfpflichten. Sie müssen bei Vorliegen konkreter Anhaltspunkte im Hinblick auf die Patientensicherheit das Abgabeverbot beachten.

Auch hier ist anhand des risikobasierten Ansatzes zu prüfen, ob und inwiefern die Handelsstufen über die veränderte Rechtslage unter Berücksichtigung der Versorgungssicherheit informiert werden müssen. Es sollte differenziert werden, ob es sich z. B. um die Aufnahme eines neuen Warnhinweises handelt oder ein bereits bestehender Warnhinweis präzisiert werden soll. Es sollte beispielsweise differenziert werden, ob ein Warnhinweis bei Patienten bereits bekannt ist und sie ihr Therapieverhalten auf diese Information entsprechend ausrichten oder ob Patienten auf ein bisher noch unbekanntes Risiko hingewiesen werden müssen.

(dd) Mitteilungen im Hinblick auf bestehende Verpflichtungen

Nach § 11 Abs. 1 S. 9 AMG ist der Inhaber der Zulassung verpflichtet, die Packungsbeilage auf dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu halten, zu dem auch die Schlussfolgerungen aus Bewertungen und die Empfehlungen gehören, die auf dem nach Art. 26 VO (EG) 726/2004 eingerichteten europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlicht werden. In dieses Portal werden nach Art. 26 Abs. 1 lit. j VO (EG) Nr. 726/2004 die Ergebnisse der Beurteilungen, Empfehlungen, Gutachten, Zustimmungen und Entscheidungen eingestellt, die vom PRAC, der Koordinierungsgruppe sowie den zuständigen nationalen Behörden und der Kommission im Rahmen von Verfahren gemäß den Artikeln 28, 28a und 28b erlassen werden.

Durch die Regelung in § 11 Abs. 1 S. 9 AMG wird für den Zulassungsinhaber eine gesetzliche Verpflichtung begründet, ohne dass es noch eines Bescheids des BfArM bedarf. Die Reichweite dieser neuen Regelung ist noch weitgehend ungeklärt. Die Handelsstufen werden von der Regelung in § 11 Abs. 1 S. 9 nicht erfasst, weil dieser Satz an den Zulassungsinhaber adressiert ist.

Ist nach einer Einigung innerhalb der Koordinierungsgruppe (Art. 107k Abs. 2 RL 2001/83/EG) oder einer Entscheidung der Kommission (Art. 107k Abs. 2 iVm. Art. 34 RL 2001/83/EG) eine Textanpassung erforderlich, so gibt das BfArM diese bekannt und fordert die Unternehmer in einer Mitteilung unter Fristsetzung zur Textanpassung auf.

Es handelt sich bei diesen Maßnahmen weder um eine Änderung der Zulassung noch um eine Auflage. Vielmehr wird lediglich auf eine gesetzliche bestehende Verpflichtung hingewiesen. Diese Verpflichtung bezieht sich darauf, die Packungsbeilage und die Fachinformation an den aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand anzupassen. Diese Erkenntnisse sind von der Sprachfassung unabhängig, so dass auch die Berücksichtigung der in Englisch formulierten Empfehlungen erforderlich ist. Es verhält sich hier nicht anders als bei der Veröffentlichung neuer Erkenntnisse in einem hochrangigen englischsprachigen Journal.

(ee) Allgemeine Hinweise auf bestehende Verpflichtungen

Empfehlungen des PRAC werden nach Art. 26 Abs. 1 Buchst j VO (EG) 726/2004 iVm. Art. 56 Abs. 1a lit. aa VO (EG) 726/2004 ebenfalls in das Internetportal eingestellt. Die Verpflichtung der Zulassungsinhaber aus § 11 Abs. 1 S. 9 AMG bezieht sich deshalb auch auf diese Empfehlungen. Das BfArM veröffentlicht in diesen Fällen eine deutsche Übersetzung der Textanpassung und weist allgemein auf die Verpflichtung nach § 11 Abs. 1 S. 9 AMG hin.

Ebenso wie in der vorher genannten Fallgruppe trifft den Zulassungsinhaber damit eine Anpassungsverpflichtung nach § 11 Abs. 1 S. 9 AMG, deren Verletzung aber weder den Tatbestand des § 97 Abs. 2 Nr. 5 AMG erfüllt, noch dazu führt, dass das Inverkehrbringen gegen § 11 Abs. 1 AMG verstößt. Auch hier kann aber eine Auflage zur Aufnahme von Warnhinweisen angeordnet werden. Die Handelsstufen werden von der Regelung in § 11 Abs. 1 S. 9 nicht erfasst, weil dieser Satz an den Zulassungsinhaber adressiert ist.

Wird kein Warnhinweis durch Auflage angeordnet, bleibt die Ware weiterhin verkehrsfähig. Es können aber erhebliche Haftungsrisiken bestehen. Da die Bewertung noch nicht stattgefunden hat, können sich hinter den Signalen erhebliche Risikopotentiale verbergen, die letztlich zu einer Rücknahme oder Einschränkung der Zulassung führen. Insofern ist auch in diesem Bereich eine besondere Abwägung durch den Zulassungsinhaber erforderlich.

(4) Zwischenfazit

Die Anpassungen der Packungsbeilage und der Fachinformation, die aufgrund europäischer Verfahren und nationaler Umsetzung gesteuert werden, sind jeweils im Hinblick auf die Konsequenzen für die arzneimittelrechtliche Zulassung zu beachten. Je stärker der Eingriffsakt seitens der nationalen Behörde gewählt wird, desto gravierender sind die Auswirkungen für die Zulassung. So hat die Rücknahme oder der Widerruf der Zulassung wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses der zuständigen Bundesoberbehörde in der Regel den Rückruf des Präparates auf allen Handelsstufen zur Folge. Anders verhält es sich, wenn nur auf die Verpflichtung gemäß § 11 Abs. 1 S. 9 AMG hingewiesen wird, die Packungsbeilage auf dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand zu halten. Gleichwohl lässt „milderes“ Verwaltungshandeln die zivil- und strafrechtliche Verantwortung des pharmazeutischen Unternehmers wiederum unberührt. Mit anderen Worten: Kommen Patienten zu Schaden, so ist nach § 84 Abs. 1 S. 2 Nr. 2 AMG (und ggfls. anderen Haftungsvorschriften, vgl. § 91 AMG) der pharmazeutische Unternehmer verantwortlich, wenn der Schaden infolge einer nicht den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft entsprechenden Gebrauchsinformation eingetreten ist. Dabei kann ein bewusst pflichtwidriges Vorgehen auch den Versicherungsschutz (gemäß § 94 AMG) gefährden.

(5) Hinweis in der Packungsbeilage auf eine aktuelle Version im Internet

In einigen Mitgliedstaaten der Europäischen Union, wie beispielsweise Dänemark und Spanien, akzeptieren die zuständigen Aufsichtsbehörden einen Hinweis in der Packungsbeilage, dass die jeweils aktuelle Version im Internet zur Verfügung steht. D.h. die dem Arzneimittel beigefügte Packungsbeilage enthält neben den üblichen Angaben auch einen Hinweis darauf, wo eine stets aktuelle Information im Internet verfügbar ist.

Im Geltungsbereich des AMG sollte auf die jeweilige Homepage des pharmazeutischen Unternehmers verwiesen werden, indem ein konkreter Bezug zur Packungsbeilage hergestellt werden wird. Eine generelle Bezugnahme auf die jeweilige Homepage ist nicht zu empfehlen, da diese Bezugnahme ausschließlich Informationen zum Gegenstand haben sollte und von etwaigen (anderen) Werbemaßnahmen zu trennen ist.

Der Inhalt der Packungsbeilage ist gemäß § 11 AMG vorgegeben. Daher stellt sich die Frage, ob ein solcher Hinweis in der Packungsbeilage aufgenommen werden darf. Gemäß § 11 Abs. 1 S. 5 AMG sind Angaben zulässig, soweit sie mit der Anwendung des Arzneimittels in Zusammenhang stehen, für die gesundheitliche Aufklärung des Patienten wichtig sind und den Angaben nach § 11a (Fachinformation) nicht widersprechen. Diese Voraussetzungen werden durch solche Hinweise auf aktuelle Internetseiten in aller Regel erfüllt. Dies gilt nicht nur für behördliche Internetseiten, sondern auch für Internetseiten von Firmen. Voraussetzung ist, dass diese eine getreue Wiedergabe der Packungsbeilage hinsichtlich der aktuell zugelassenen Angaben darstellen und sie nur demjenigen zugänglich sind, der sich darum bemüht (vgl. auch Urteil des EuGH vom 5. Mai 2011, Rs. C-316/09).

Ein solches Vorgehen bietet erhebliche Vorteile: Es kann wichtige Schutzlücken schließen, die bislang in dem Zeitraum nach der Abgabe des Arzneimittels an den Patienten bestehen. Solange kein Rückruf erfolgt, erhalten Patienten wenige aktuelle Informationen über neue Risiken. Durch Hinweise auf die im Internet bereitgestellten Packungsbeilagen könnten neue Risiken erheblich reduziert werden.

Die EMA verweist z. B. bei den Templates zum zentralen Zulassungsverfahren auf Folgendes:

„Weitere Informationsquellen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittelagentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen. Diese Packungsbeilage ist auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur in allen EU-Amtssprachen verfügbar.“

2. Rückruf von Arzneimitteln

Mitteilungen über den Rückruf von einzelnen Chargen oder des gesamten Arzneimittels erfolgen durch direkte schriftliche Information der Apotheken und Arzneimittelgroßhandlungen. Dabei wird diese Information in einem eingespielten Verfahren vom Großhandel per Wurfzettel in den Lieferwannen (Wannenpost) innerhalb weniger Stunden an die Apotheken verbreitet. Außerdem muss von Seiten des pharmazeutischen Unternehmers eine entsprechende Bekanntmachung in der Rubrik „Arzneimittelrückrufe“ in der Pharmazeutischen Zeitung (PZ) und der Deutschen Apotheker Zeitung (DAZ) und darüber hinaus bei gesundheitlichen Risiken im Deutschen Ärzteblatt in der Rubrik „Durchsicht des Ärztemusterbestandes“ erfolgen. Der Rückruf über den Arzneimittelgroßhandel erfolgt mit Hilfe des Formulars des Arbeitskreises Pharmazeutischer Großhandel (APG-Formular). Dabei ist zu beachten, dass für den Rückruf von Betäubungsmitteln ein gesondertes Verfahren und Formular zur Verfügung stehen.

3. Information der Fachkreise

Abgabe wissenschaftlicher Erklärungen, dabei sollten ggf. Anregungen gegeben werden, wie der behandelnde Arzt die richtigen Maßnahmen einleitet (Umstellung auf andere Medikamente ggf. unter Vorgabe eines angepassten Dosierschemas, etc.) oder wie der Apotheker bei verunsicherten Patienten auf die entstandene Situation reagieren sollte. Hierbei ist auch das Internet als schnell zur Verfügung stehendes Informationsmedium einzubeziehen.

4. Information der Öffentlichkeit

Sachliche Information sollten in verständlicher Formulierung über entsprechende Medien, z. B. mittels Pressemitteilung verbreitet werden. Auch hier kann eine Information über das Internet angezeigt sein, da sich im Zuge der immer weiteren Verbreitung dieses Mediums zunehmend mehr Patienten direkt auf der Homepage des Herstellers informieren wollen.

Abhängig von dem aufgetretenen Problem mit dem betroffenen Arzneimittel sollten bei der Information der Fachkreise und der Öffentlichkeit vom pharmazeutischen Unternehmer folgende Angaben genannt werden:

– Bezeichnung des betroffenen Arzneimittels mit Darreichungsform, Stärke, Packungsgröße, Chargenbezeichnung und ggf. dem Hinweis, wo auf der äußeren Umhüllung oder dem Behältnis diese Information zu finden ist;

– Art der Beanstandung;

– Art und Umfang der möglichen Symptome;

– Art und Umfang von möglichen Risiken;

– Möglichkeit zu Verhinderung oder Beseitigung der Beanstandungen und der möglichen Symptome (Therapievorschläge an den behandelnden Arzt, mögliche Antidota, etc.);

– Verhaltensvorgaben für die betroffenen Patienten (z. B. Aufsuchen des behandelnden Arztes, kein abruptes Absetzen ohne Konsultation des behandelnden Arztes, etc.).

III. Informationswege

Je nach Informationsempfänger sind unterschiedliche Informationswege zu wählen.

– Schriftliche Information, z. B. in Form eines Rote-Hand-Briefs (§ 11 des Kodex der BPI-Mitgliedsfirmen),

– DAZ und PZ,

– Informationen z. B. per Telefon oder Fax,

– Information über die Presse, das Internet, das Fernsehen oder den Rundfunk.

IV. Information der Stufenplanbeteiligten

Eine Liste von in Frage kommenden Informationsempfängern mit Adressen und allen Kommunikationsdaten (Telefon, Telefax, E-Mail, Mobil) sollten jeweils erstellt und als Anlage dem Maßnahmenplan beigefügt werden. Insbesondere bei Rückrufen eines Arzneimittels oder einzelner Chargen bzw. anderen Informationen über schwerwiegende Risiken eines Arzneimittels sind neben den jeweils zuständigen Behörden vor allen die Stufenplanbeteiligten zu informieren.

Eine jährlich aktualisierte Liste der Stufenplanbeteiligten ist in der Rote Liste® abgedruckt.25)

25) Kontakt für Pharmafirmen: Tel.: 0800 7683835 (gebührenfrei; Anruf nur aus dem dt. Festnetz möglich) redaktion@rote-liste.de, www.rote-liste.de

F. Fazit

Zulassungsinhaber respektive pharmazeutische Unternehmer sind gehalten, das System der Arzneimittelsicherheit als wesentlichen Bestandteil ihres Unternehmens auf allen Ebenen und Standorten zu praktizieren und zu integrieren. Für Beanstandungen pharmazeutisch-technischer oder medizinischer Art sind standardisierte Vorgehensweisen unerlässlich, die nicht nur im Bereich der Pharmakovigilanz entwickelt und angewandt werden müssen, sondern auch von anderen Unternehmensabteilungen erkannt und praktiziert werden müssen. Auch eine interdisziplinäre Vorgehensweise in den Unternehmen ist geeignet, die Komplexität der Sachverhalte und der Regelungsinstrumente auf europäischer und nationaler Ebene besser zu bewältigen, um dem Ziel der Optimierung der Arzneimittelsicherheit im Sinne der Patienten näher zu kommen. Hierbei obliegt vor allem den Betriebsinhabern, die nach der Terminologie des Arzneimittelrechts als Inhaber der Zulassung bzw. als pharmazeutischer Unternehmer bezeichnet werden, eine besondere (juristische) Verantwortung. Dieser Verantwortung können die Betriebsinhaber am besten gerecht werden, wenn anhand eines risikobasierten Ansatzes im Interesse der Patienten im Rahmen der beschriebenen Maßnahmen gehandelt wird.

Exkurs: Klinische Prüfung: Unterschied Stufenplanbeauftragter versus QPPV bei der Durchführung von klinischen Prüfungen

1. Stufenplanbeauftragter und Regelungen im deutschen Arzneimittelrecht

Im Zusammenhang mit der Abgabe von Arzneimitteln in klinischen Prüfungen ist zu fragen, ob auch ein pharmazeutischer Unternehmer, der Sponsor einer klinischen Prüfung ist, einen Stufenplanbeauftragten zu beauftragen hat. Dabei sind die beiden Begriffe „Fertigarzneimittel“ und „in den Verkehr bringen“ gemäß § 63a AMG zu prüfen.

– Fertigarzneimittel: „Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den Verbraucher bestimmten Packung in den Verkehr gebracht werden oder andere zur Abgabe an Verbraucher bestimmte Arzneimittel, bei deren Zubereitung in sonstiger Weise ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt oder die, ausgenommen in Apotheken, gewerblich hergestellt werden“ (§ 4 Abs. 1 AMG).

– Inverkehrbringen: „Inverkehrbringen ist das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe, das Feilhalten, das Feilbieten und die Abgabe an andere“ (§ 4 Abs. 17 AMG).

Gemäß diesen Definitionen findet in klinischen Prüfungen eine Abgabe von Fertigarzneimitteln an andere statt und klinische Prüfpräparate (als Fertigarzneimittel) werden somit „in den Verkehr gebracht“. Dies bedeutet, dass die Verantwortlichkeit des Stufenplanbeauftragten auch für klinische Prüfungen gilt, die der pharmazeutische Unternehmer als Sponsor einer klinischen Prüfung durchführt.

Zu berücksichtigen ist auch die die Definition des Sponsors im AMG (§ 4 Abs. 24), wonach dieser die Gesamtverantwortung für eine klinische Prüfung hat:

– „Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt.“

Die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung – AMWHV regelt die Zusammenarbeit mit einem Sponsor einer klinischen Prüfung. In § 19 Abs. 426) (Beanstandungen und Rückruf), wird festgelegt, dass die grundsätzlichen Anforderungen an den Stufenplanbeauftragten nicht nur für zugelassene Arzneimittel, sondern entsprechend auch für klinische Prüfpräparate gelten und zwar in Zusammenarbeit mit (jeglichem) Sponsor und für alle Phasen der klinischen Prüfung (vor und nach der Zulassung):

26) Absatz 1 gilt auch für Prüfpräparate entsprechend. Der oder die Stufenplanbeauftragte ist dafür verantwortlich, dass in Zusammenarbeit mit dem Sponsor Beanstandungen systematisch aufgezeichnet, überprüft und wirkungsvolle systematische Vorkehrungen getroffen werden, damit eine weitere Anwendung der Prüfpräparate verhindert werden kann, sofern dies notwendig ist. Jeder Mangel, der zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führen könnte, ist zu dokumentieren und zu untersuchen und die zuständige Behörde unverzüglich davon zu unterrichten und dabei auch mitzuteilen, an welche Prüfstellen innerhalb oder außerhalb des Geltungsbereiches des Arzneimittelgesetzes das Prüfpräparat ausgeliefert wurde. Sofern das Prüfpräparat ein zugelassenes Arzneimittel ist, muss der oder die Stufenplanbeauftragte in Zusammenarbeit mit dem Sponsor den Zulassungsinhaber über jeden Mangel informieren, der mit dem zugelassenen Arzneimittel in Verbindung stehen kann.

2. Regelungen für die QPPV im EU – Recht

Die Richtlinie 2001/83/EG „gilt für Humanarzneimittel, die in den Mitgliedstaaten in den Verkehr gebracht werden sollen und die entweder gewerblich zubereitet werden oder bei deren Zubereitung ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt“ (Art. 1 Abs. 1).

Demnach gilt diese Richtlinie nicht für Arzneimittel, die für die Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind (Art. 3 Nr. 3 der RL 2001/83/EG). Für Arzneimittel, die in klinischen Prüfungen eingesetzt werden, gilt derzeit noch die Richtlinie 2001/20/EG bzw. frühestens am 28. Mai 2016 die Verordnung (EU) 536/2014. Hier ist der Sponsor verantwortlich für die klinische Prüfung und somit auch für die Sicherheitsberichterstattung.

Entsprechend definiert die RL 2001/83/EG, dass der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen über eine für die Pharmakovigilanz verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person (QPPV) verfügen muss (Art. 104 Abs. 3a). Somit wird auf den Inhaber der Zulassung abgehoben und nicht wie im deutschen AMG auf das „Inverkehrbringen“. Die Pharmakovigilanzverpflichtungen der RL 2001/83/EG beziehen sich somit auf den Zulassungsinhaber und beginnen mit der Zulassung eines Arzneimittels. Im Übrigen gibt es im EU-Recht keine Definition des Inverkehrbringens wie im deutschen AMG. Für die Verordnung (EG) 726/2004 zum zentralen Zulassungsverfahren gelten entsprechende Bestimmungen.

3. Ergebnis: Unterschiede der Verantwortlichkeit zwischen Stufenplanbeauftragten und QPPV in klinischen Prüfungen

Neben den Risiken, die nach der Zulassung auftreten ist der Stufenplanbeauftragte auch für die Risiken zuständig, die bereits vor der Zulassung während der Entwicklung des Arzneimittels im Rahmen klinischer Prüfung bei Prüfpräparaten auftreten. Die QPPV verantwortet hingegen lediglich die Risiken nach Zulassung des Arzneimittels.

Es ist jeweils firmenintern zu definieren, wer diese Aufgabe übernimmt und die erforderliche Mitteilung an die zuständige Länderbehörde und die zuständige Bundesoberbehörde hat zu erfolgen (§ 63a Abs. 3 AMG).

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