Vom 6. November 2001
zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
(ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67)

zuletzt geändert durch den Durchführungsbeschluss (EU) 2019/769
vom 14. Mai 2019
(ABl. L 126 vom 15.5.2019, S. 70)


Titel VIII Werbung

Artikel 86

(1) Im Sinne dieses Titels gelten als „Werbung für Arzneimittel“ alle Maßnahmen zur Information, zur Marktuntersuchung und zur Schaffung von Anreizen mit dem Ziel, die Verschreibung, die Abgabe, den Verkauf oder den Verbrauch von Arzneimitteln zu fördern; sie umfasst insbesondere:

– die Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel,

– die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,

– den Besuch von Arzneimittelvertretern bei Personen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,

– die Lieferung von Arzneimittelmustern,

– Anreize zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln durch das Gewähren, Anbieten oder Versprechen von finanziellen oder materiellen Vorteilen, sofern diese nicht von geringem Wert sind,

– das Sponsern von Verkaufsförderungstagungen, an denen Personen teilnehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,

– das Sponsern wissenschaftlicher Kongresse, an denen Personen teilnehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind, insbesondere die Übernahme der Reise- und Aufenthaltskosten dieser Personen.

(2) Dieser Titel betrifft nicht

– die Etikettierung und die Packungsbeilage, die den Bestimmungen des Titels V unterliegen,

– den Schriftwechsel und gegebenenfalls alle Unterlagen, die nicht Werbezwecken dienen und die zur Beantwortung einer konkreten Anfrage über ein bestimmtes Arzneimittel erforderlich sind,

– die konkreten Angaben und die Unterlagen, die beispielsweise Änderungen der Verpackung, Warnungen vor unerwünschten Nebenwirkungen im Rahmen der Arzneimittelüberwachung sowie Verkaufskataloge und Preislisten betreffen, so­fern diese keine Angaben über das Arzneimittel enthalten,

– Informationen über die Gesundheit oder Krankheiten des Menschen, sofern darin nicht, auch nicht in indirekter Weise, auf ein Arzneimittel Bezug genommen wird.

Artikel 87

(1) Die Mitgliedstaaten untersagen die Werbung für ein Arzneimittel, für dessen Inverkehrbringen keine Genehmigung nach den Rechtsvorschriften der Gemeinschaft erteilt worden ist.

(2) Alle Elemente der Arzneimittelwerbung müssen mit den Angaben in der Zu­sammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vereinbar sein.

(3) Die Arzneimittelwerbung

– muss einen zweckmäßigen Einsatz des Arzneimittels fördern, indem sie seine Eigenschaften objektiv und ohne Übertreibung darstellt;

– darf nicht irreführend sein.

Artikel 88

(1) Die Mitgliedstaaten verbieten die Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel, die

a) gemäß Titel VI nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen,

b) psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne internationaler Übereinkommen, wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971, ent­halten.

(2) Für Arzneimittel, die nach ihrer Zusammensetzung und Zweckbestimmung so beschaffen und konzipiert sind, dass sie ohne Tätigwerden eines Arztes für die Diagnose, Verschreibung oder Überwachung der Behandlung, erforderlichenfalls nach Beratung durch den Apotheker verwendet werden können, kann Öffentlichkeitswerbung erfolgen.

(3) Die Mitgliedstaaten sind berechtigt, in ihrem Gebiet die Öffentlichkeitswer­bung für erstattungsfähige Arzneimittel zu untersagen.

(4) Das Verbot nach Absatz 1 gilt nicht für die von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten genehmigten Impfkampagnen der Industrie.

(5) Das Verbot nach Absatz 1 gilt unbeschadet des Artikels 14 der Richtlinie 89/552/EWG.

(6) Die Mitgliedstaaten untersagen die direkte Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit durch die Industrie zum Zwecke der Verkaufsförderung.

Titel VIIIa Information und Werbung

Artikel 88a

Die Kommission legt innerhalb von drei Jahren nach Inkrafttreten der Richtlinie 2004/726/EG dem Europäischen Parlament und dem Rat nach Konsultation der Patienten- und Verbraucherorganisationen, der Ärzte- und Apothekerorganisationen sowie der Mitgliedstaaten und der anderen beteiligten Parteien einen Bericht über die gegenwärtigen Praktiken im Informationsbereich vor, insbesondere über Informationen, die durch das Internet verbreitet werden, sowie über die Gefahren und Vorteile dieser Praktiken für die Patienten.

Nach der Prüfung dieser Daten arbeitet die Kommission gegebenenfalls Vorschläge für eine Informationsstrategie aus, durch die eine hochwertige, objektive, zuver­lässige und werbungsfreie Information über Arzneimittel und andere Behandlungsmethoden sichergestellt werden soll, und befasst sich dabei auch mit der Frage der Haftung der Informationsquelle.

Artikel 89

(1) Unbeschadet des Artikels 88 muss jede Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel

a) so gestaltet sein, dass der Werbecharakter der Mitteilung deutlich zum Ausdruck kommt und das Produkt klar als Arzneimittel dargestellt wird;

b) mindestens folgende Angaben enthalten:

– den Namen des Arzneimittels sowie die gebräuchliche Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen Wirkstoff enthält;

– die für eine sinnvolle Verwendung des Arzneimittels unerlässlichen Informationen;

– eine ausdrückliche und gut erkennbare Aufforderung je nach Fall, die Hinweise auf der Packungsbeilage oder auf der äußeren Verpackung aufmerksam zu lesen.

(2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel abweichend von Absatz 1 nur den Namen des Arzneimittels oder gege­benenfalls seinen internationalen Freinamen oder das Warenzeichen enthalten muss, wenn ihr Zweck ausschließlich darin besteht, an diesen bzw. dieses zu erinnern.

Artikel 90

Die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel darf keine Elemente enthalten, die

a) eine ärztliche Untersuchung oder einen chirurgischen Eingriff als überflüssig erscheinen lassen, insbesondere dadurch, dass sie eine Diagnose anbieten oder eine Behandlung auf dem Korrespondenzwege empfehlen;

b) nahelegen, dass die Wirkung des Arzneimittels ohne Nebenwirkungen garantiert wird oder einer anderen Behandlung oder einem anderen Arzneimittel entspricht oder überlegen ist;

c) nahelegen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten durch die Verwendung des Arzneimittels verbessert werden könnte;

d) nahelegen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten im Falle der Nichtverwendung des Arzneimittels beeinträchtigt werden könnte; dieses Verbot gilt nicht für Impfkampagnen im Sinne von Artikel 88 Absatz 4;

e) ausschließlich oder hauptsächlich für Kinder gelten;

f) sich auf eine Empfehlung von Wissenschaftlern, von im Gesundheitswesen tätigen Personen oder von Personen beziehen, die weder Wissenschaftler noch im Gesundheitswesen tätige Personen sind, die aber aufgrund ihrer Bekanntheit zum Arzneimittelverbrauch anregen können;

g) das Arzneimittel einem Lebensmittel, einem kosmetischen Mittel oder anderen Gebrauchsgütern gleichsetzen;

h) nahelegen, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels sei darauf zu­rückzuführen, dass es sich um ein Naturprodukt handle;

i) durch eine ausführliche Beschreibung oder Darstellung der Anamnese zu einer falschen Selbstdiagnose verleiten könnten;

j) sich in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender Weise auf Genesungsbescheinigungen beziehen;

k) in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender Weise bildliche Darstellungen der Veränderungen des menschlichen Körpers aufgrund von Krankheiten oder Schädigungen oder der Wirkung eines Arzneimittels im menschlichen Körper oder in Körperteilen verwenden.

Artikel 91

(1) Jede Werbung für ein Arzneimittel bei den zu seiner Verschreibung oder ­Ab­gabe berechtigten Personen muss folgendes enthalten:

– die wesentlichen Informationen im Einklang mit der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels,

– die Einstufung des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe.

Die Mitgliedstaaten können ferner vorschreiben, dass diese Werbung den Einzelhandelsverkaufspreis oder Richttarif der verschiedenen Packungen und die Erstattungsbedingungen der Sozialversicherungsträger umfasst.

(2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass die Werbung für ein Arzneimittel bei den zu seiner Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen abweichend von Absatz 1 nur den Namen des Arzneimittels oder gegebenenfalls seinen inter­nationalen Freinamen oder das Warenzeichen enthalten muss, wenn ihr Zweck ausschließlich darin besteht, an diesen bzw. dieses zu erinnern.

Artikel 92

(1) Alle Unterlagen über ein Arzneimittel, die im Rahmen der Verkaufsförderung für dieses Arzneimittel an die zur Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen abgegeben werden, müssen mindestens die in Artikel 91 Absatz 1 genannten Informationen einschließen, sowie die Angabe des Zeitpunkts, zu dem die Unter­lagen erstellt oder zuletzt geändert worden sind.

(2) Alle in den in Absatz 1 erwähnten Unterlagen enthaltenen Informationen müssen genau, aktuell, überprüfbar und vollständig genug sein, um dem Empfänger die Möglichkeit zu geben, sich persönlich ein Bild von dem therapeutischen Wert des Arzneimittels zu machen.

(3) Die aus medizinischen Zeitschriften oder wissenschaftlichen Werken entnommenen Zitate, Tabellen und sonstigen Illustrationen, die in den in Absatz 1 genannten Unterlagen verwendet werden, müssen wortgetreu übernommen werden; dabei ist die genaue Quelle anzugeben.

Artikel 93

(1) Die Arzneimittelvertreter müssen von ihrem jeweiligen Arbeitgeber entsprechend ausgebildet werden und über ausreichende Kenntnisse verfügen, um genaue und möglichst vollständige Auskünfte über die Arzneimittel zu erteilen, die sie an­bieten.

(2) Bei jedem Besuch müssen die Arzneimittelvertreter der besuchten Person für jedes Arzneimittel, das sie anbieten, die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vorlegen, die um die Informationen zum Verkaufspreis und zu den Erstattungsbedingungen im Sinne von Artikel 91 Absatz 1 ergänzt wurde, wenn dies nach den Rechtsvorschriften des Mitgliedstaats gestattet ist.

(3) Die Arzneimittelvertreter müssen der in Artikel 98 Absatz 1 genannten wissenschaftlichen Stelle alle Angaben über die Verwendung der Arzneimittel, für die sie Werbung treiben, vorlegen, insbesondere mit Bezug auf die unerwünschten Nebenwirkungen, die ihnen von den besuchten Personen mitgeteilt werden.

Artikel 94

(1) Im Rahmen der Verkaufsförderung für Arzneimittel bei den zu ihrer Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen ist es verboten, diesen eine Prämie, finanzielle oder materielle Vorteile zu gewähren, anzubieten oder zu versprechen, es sei denn, sie sind von geringem Wert und für die medizinische oder pharmazeutische Praxis von Belang.

(2) Der Repräsentationsaufwand im Zusammenhang mit Veranstaltungen zur Verkaufsförderung muss immer streng auf deren Hauptzweck begrenzt sein und darf nicht anderen Personen als Angehörigen der Gesundheitsberufe gelten.

(3) Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen dürfen keine der aufgrund von Absatz 1 untersagten oder im Widerspruch zu Ab­satz 2 stehenden Anreize verlangen oder annehmen.

(4) Die Absätze 1, 2 und 3 lassen die in den Mitgliedstaaten bestehenden Maßnahmen oder Handelspraktiken hinsichtlich der Preise, Gewinnspannen und Rabatte unberührt.

Artikel 95

Die Bestimmungen des Artikels 94 Absatz 1 stehen der direkten oder indirekten Bewirtung bei ausschließlich berufsbezogenen und wissenschaftlichen Veranstaltungen nicht entgegen; der entsprechende Repräsentationsaufwand muss immer streng auf den wissenschaftlichen Hauptzweck der Veranstaltung begrenzt sein; er darf nicht anderen Personen als Angehörigen der Gesundheitsberufe gelten.

Artikel 96

(1) Gratismuster dürfen nur ausnahmsweise unter folgenden Voraussetzungen an die zur Verschreibung berechtigten Personen abgegeben werden:

a) die Anzahl von Mustern von jedem Arzneimittel pro Jahr und je Verschreiber muss begrenzt sein;

b) jedes Muster darf nur auf schriftliches Ersuchen mit Datum und Unterschrift des Verschreibenden geliefert werden;

c) bei den Lieferanten der Muster muss ein angemessenes System für die Durchführung der Kontrolle und die Feststellung der Verantwortlichkeit bestehen;

d) das Muster darf nicht größer sein als die kleinste im Handel erhältliche Packung;

e) das Muster muss die Aufschrift „unverkäufliches Gratisärztemuster“ oder eine Angabe mit gleicher Bedeutung tragen;

f) dem Muster ist eine Kopie der Zusammenfassung der Merkmale des Arznei­mittels beizufügen;

g) es dürfen keine Muster von Arzneimitteln abgegeben werden, die psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internationalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971, enthalten.

(2) Ferner können die Mitgliedstaaten die Abgabe von Mustern bestimmter Arzneimittel weiter einschränken.

Artikel 97

(1) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass geeignete und wirksame Mittel zur Überwachung der Arzneimittelwerbung verfügbar sind. Diese Mittel, die auf einem System der Vorabkontrolle beruhen können, müssen auf jeden Fall Rechtsvorschriften umfassen, denen zufolge Personen oder Stellen, die nach einzelstaatlichem Recht ein berechtigtes Interesse am Verbot einer gegen diesen Titel verstoßenden Werbung haben, gegen diese Werbung durch Erhebung einer Klage vor einer zuständigen Verwaltungsstelle vorgehen können, die befugt ist, entweder über Be­schwerden zu entscheiden oder geeignete gerichtliche Schritte einzuleiten.

(2) Im Rahmen der in Absatz 1 genannten Rechtsvorschriften übertragen die Mitgliedstaaten den Gerichten oder Verwaltungsstellen die notwendigen Befugnisse, die es ihnen – falls sie diese Maßnahmen unter Berücksichtigung aller betroffenen Interessen und insbesondere des Allgemeininteresses für notwendig halten – ermög­lichen,

– die Einstellung einer irreführenden Werbung anzuordnen oder geeignete Schritte einzuleiten, um die Einstellung dieser Werbung anordnen zu lassen oder

– eine solche Werbung zu verbieten oder geeignete Schritte zu unternehmen, um die irreführende Werbung verbieten zu lassen, wenn sie noch nicht ver­öffentlicht ist, ihre Veröffentlichung jedoch unmittelbar bevorsteht,

und zwar auch ohne Nachweis eines tatsächlichen Verlustes oder Schadens oder eines Vorsatzes oder einer Fahrlässigkeit des Werbenden.

(3) Die Mitgliedstaaten sehen ferner vor, dass die in Absatz 2 genannten Maß­nahmen im Rahmen eines Einzelverfahrens mit vorläufiger Wirkung oder mit end­gül­tiger Wirkung angeordnet werden können.

Es steht den einzelnen Mitgliedstaaten frei, sich für eine der beiden in Unterab­satz 1 genannten Optionen zu entscheiden.

(4) Die Mitgliedstaaten können den Gerichten oder den Verwaltungsstellen Befugnisse übertragen, die es ihnen zur Beseitigung fortdauernder Wirkungen einer irreführenden Werbung, deren Einstellung durch rechtskräftige Entscheidung angeordnet worden ist, ermöglichen,

– zu verlangen, dass diese Entscheidung ganz oder teilweise in der ihnen als ge­eignet erscheinenden Form veröffentlicht wird,

– zu verlangen, dass außerdem eine Berichtigung veröffentlicht wird.

(5) Die Absätze 1 bis 4 schließen die freiwillige Kontrolle der Arzneimittelwer­bung durch Stellen der freiwilligen Selbstkontrolle und die Inanspruchnahme solcher Stellen nicht aus, sofern – zusätzlich zu den in Absatz 1 genannten gerichtlichen Verfahren oder Verwaltungsverfahren – Verfahren vor derartigen Stellen be­stehen.

Artikel 98

(1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen errichtet innerhalb seines Unternehmens eine wissenschaftliche Stelle, die mit der Information über die von ihm in den Verkehr gebrachten Arzneimittel beauftragt wird.

(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

– hält ein Exemplar jedes von seinem Unternehmen verbreiteten Werbetextes sowie ein Datenblatt mit Angabe des Empfängers, der Verbreitungsart und des Datums der ersten Verbreitung zur Verfügung der für die Kontrolle der Arzneimittelwerbung verantwortlichen Behörden oder Stellen oder übermittelt ihnen diese Unterlagen,

– vergewissert sich, dass die von seinem Unternehmen durchgeführte Arzneimittelwerbung diesem Titel entspricht,

– prüft, ob die von seinem Unternehmen beschäftigten Arzneimittelvertreter sachgemäß ausgebildet sind und die ihnen aufgrund von Artikel 93 Absätze 2 und 3 obliegenden Verpflichtungen einhalten,

– gibt den mit der Kontrolle der Arzneimittelwerbung beauftragten Behörden oder Stellen die Informationen und die Hilfe, deren sie zur Durchführung ihres Auftrags bedürfen,

– sorgt dafür, dass die Anordnungen der für die Kontrolle der Arzneimittelwerbung verantwortlichen Behörden oder Stellen unverzüglich und vollständig befolgt werden.

(3) Die Mitgliedstaaten untersagen nicht die gemeinsame Verkaufsförderung eines Arzneimittels durch den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und ein oder mehrere von diesem benannte Unternehmen.

Artikel 99

Die Mitgliedstaaten treffen geeignete Maßnahmen, um die Anwendung der Bestimmungen dieses Titels sicherzustellen, und legen insbesondere die Sanktionen fest, die bei Verstößen gegen die zur Durchführung dieses Titels erlassenen Bestimmungen anzuwenden sind.

Artikel 100

Die Werbung für homöopathische Arzneimittel im Sinne des Artikels 14 Absatz 1 unterliegt den Bestimmungen des vorliegenden Titels mit Ausnahme des Artikels 87 Absatz 1.

Jedoch dürfen nur die Angaben gemäß Artikel 69 Absatz 1 in der Werbung für diese Arzneimittel verwendet werden.

Titel IX Pharmakovigilanz

Kapitel 1 Allgemeine Bestimmungen

Artikel 101

(1) Um ihren Pharmakovigilanz-Aufgaben nachzukommen und an Pharmakovigilanz-Aktivitäten der Union teilzunehmen, betreiben die Mitgliedstaaten ein Pharmakovigilanz-System.

Das Pharmakovigilanz-System dient dazu, Informationen über die Risiken von Arzneimitteln für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit zusammenzutragen. Diese Informationen betreffen insbesondere Nebenwirkungen beim Menschen, die bei genehmigungsgemäßer Anwendung des Arzneimittels sowie bei einer Anwendung, die über die Bestimmungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen hinausgeht, entstehen, und Nebenwirkungen in Verbindung mit beruflicher Exposition gegenüber dem Arzneimittel.

(2) Die Mitgliedstaaten müssen anhand des Pharmakovigilanz-Systems gemäß Absatz 1 sämtliche Informationen wissenschaftlich auswerten, Möglichkeiten der Risikominimierung und -vermeidung prüfen und gegebenenfalls Regelungen im Hinblick auf die Genehmigung für das Inverkehrbringen treffen. Sie führen regel­mäßige Audits ihrer Pharmakovigilanz-Systeme durch und erstatten der Kommis­sion spätestens am 21. September 2013 und danach alle zwei Jahre Bericht.

(3) Jeder Mitgliedstaat benennt eine für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Aufgaben zuständige Behörde.

(4) Die Kommission kann die Mitgliedstaaten dazu auffordern, unter der Koordination der Agentur an der internationalen Harmonisierung und Normung technischer Maßnahmen im Bereich der Pharmakovigilanz teilzunehmen.

Artikel 102

Die Mitgliedstaaten

a) treffen alle geeigneten Maßnahmen, damit Patienten sowie Ärzte, Apotheker und andere Angehörige der Gesundheitsberufe vermutete Nebenwirkungen den zuständigen nationalen Behörden melden; bei der Erfüllung dieser Aufgaben können gegebenenfalls Verbraucherverbände, Patientenorganisationen und Be­rufsverbände der Angehörigen von Gesundheitsberufen beteiligt werden;

b) erleichtern Meldungen von Patienten, indem sie neben dem internetbasierten Melde­format auch andere Meldeformate zur Verfügung stellen;

c) treffen alle geeigneten Maßnahmen, um genaue und überprüfbare Daten für die wissenschaftliche Auswertung von Meldungen über vermutete Nebenwirkungen zu gewinnen;

d) stellen sicher, dass wichtige Informationen über Bedenken aus dem Bereich der Pharmakovigilanz, die die Anwendung eines Arzneimittels betreffen, der Öffentlichkeit zeitnah zur Verfügung stehen, indem sie nach Bedarf auf dem Internetportal und erforderlichenfalls auch auf andere Weise veröffentlicht werden;

e) stellen durch Anwendung von Methoden zur Informationssammlung und er­forder­lichenfalls durch Nachverfolgung von Berichten über vermutete Nebenwirkungen sicher, dass alle geeigneten Maßnahmen getroffen werden, um sämtliche biologischen Arzneimittel, die in ihrem Hoheitsgebiet verschrieben, abgegeben oder verkauft werden und über deren vermutete Nebenwirkungen Berichte vorliegen, klar zu identifizieren, wobei der Name des Arzneimittels gemäß Artikel 1 Absatz 20 und die Nummer der Herstellungscharge genau an­gegeben werden sollten;

f) treffen die erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass gegen Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, die den Verpflichtungen dieses Titels nicht nachkommen, wirksame, verhältnismäßige und abschreckende Sanktionen verhängt werden.

Für die Zwecke von Absatz 1 Nummern a und e können die Mitgliedstaaten Ärzten, Apo­thekern und anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe bestimmte Pflichten auferlegen.

Artikel 103

Ein Mitgliedstaat kann alle ihm im Rahmen dieses Titels überantworteten Aufgaben einem anderen Mitgliedstaat übertragen, falls dieser dem schriftlich zustimmt. Ein Mitgliedstaat darf nicht mehr als einen anderen Mitgliedstaat vertreten.

Der die Aufgaben übertragende Mitgliedstaat muss die Kommission, die Agentur und alle anderen Mitgliedstaaten schriftlich über die Übertragung unterrichten. Der übertragende Mitgliedstaat und die Agentur müssen diese Informationen veröffentlichen.

Artikel 104

(1) Um seinen Pharmakovigilanz-Aufgaben nachzukommen, betreibt der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen ein Pharmakovigilanz-System, das dem in Artikel 101 Absatz 1 geregelten Pharmakovigilanz-System des betreffenden Mitgliedstaats entspricht.

(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ist verpflichtet, anhand des in Absatz 1 genannten Pharmakovigilanz-Systems sämtliche Informationen wissenschaftlich auszuwerten, Möglichkeiten der Risikominimierung und -vermeidung zu prüfen und erforderlichenfalls geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unterzieht sein Pharma­kovigilanz-System regelmäßigen Audits. Er vermerkt die wichtigsten Ergebnisse der Audits in seiner Pharmakovigilanz-Stammdokumentation und stellt nach Maßgabe der Auditergebnisse sicher, dass ein Aktionsplan zur Mängelbeseitigung ausgearbeitet und befolgt wird. Wenn die Maßnahmen zur Mängelbeseitigung vollständig durchgeführt sind, kann der Vermerk gelöscht werden.

(3) Im Rahmen seines Pharmakovigilanz-Systems muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

a) ständig und kontinuierlich über eine für die Pharmakovigilanz verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person verfügen;

b) eine Pharmakovigilanz-Stammdokumentation führen und diese auf Anfrage zur Verfügung stellen;

c) ein Risikomanagement-System für jedes einzelne Arzneimittel betreiben;

d) die Ergebnisse von Maßnahmen zur Risikominimierung überwachen, die Teil des Risikomanagement-Plans sind oder die gemäß Artikel 21a, 22 oder 22a als Bedingungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannt werden;

e) Aktualisierungen des Risikomanagement-Systems vornehmen und Pharmakovigilanz-Daten überwachen, um zu ermitteln, ob es neue Risiken gibt, sich bestehende Risiken verändert haben oder sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geändert hat.

Die in Unterabsatz 1 Buchstabe a genannte qualifizierte Person muss in der Union ansässig und tätig sein und ist für die Einrichtung und die Führung des Pharmako­vigilanz-Systems verantwortlich. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen übermittelt der zuständigen Behörde und der Agentur den Namen und die Kontaktangaben der qualifizierten Person.

(4) Unbeschadet der Bestimmungen des Absatzes 3 können die zuständigen nationalen Behörden die Benennung einer Kontaktperson für Pharmakovigilanz-Fragen auf nationaler Ebene verlangen, die der für Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verantwortlichen qualifizierten Person Bericht erstattet.

Artikel 104a

(1) Unbeschadet der Absätze 2, 3 und 4 dieses Artikels und abweichend von Artikel 104 Absatz 3 Buchstabe c sind die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die vor dem 21. Juli 2012 erteilt wurden, nicht verpflichtet, ein Risikomanagement-System für jedes Arzneimittel zu betreiben.

(2) Die zuständige nationale Behörde kann dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Verpflichtung auferlegen, ein Risikomanagement-System ge­mäß Artikel 104 Absatz 3 Buchstabe c zu betreiben, wenn Bedenken bestehen, dass die Risiken das Nutzen-Risiko-Verhältnis eines genehmigten Arzneimittels ver­ändern können. Zu diesem Zweck verpflichtet die zuständige nationale Behörde den ­In­haber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auch zur Vorlage einer detaillierten Beschreibung des Risikomanagement-Systems, das er für das betreffende Arzneimittel einzuführen gedenkt.

Die Auferlegung einer solchen Verpflichtung ist hinreichend zu begründen, erfolgt schriftlich und gibt einen Zeitrahmen für die Vorlage der detaillierten Beschreibung des Risikomanagement-Systems vor.

(3) Die zuständige nationale Behörde räumt dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit ein, innerhalb einer von ihr gesetzten Frist schriftlich zu der Auferlegung der Verpflichtung Stellung zu nehmen, wenn er dies innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der schriftlichen Auferlegung der Verpflichtung beantragt.

(4) Auf der Grundlage der schriftlichen Stellungnahme des Inhabers der Geneh­migung für das Inverkehrbringen zieht die zuständige nationale Behörde die Verpflichtung zurück oder bestätigt sie. Bestätigt die zuständige nationale Behörde die Verpflichtung, so wird die Genehmigung für das Inverkehrbringen entsprechend geändert, und es werden die Maßnahmen im Rahmen des Risikomanagement-Systems als Genehmigungsbedingungen gemäß Artikel 21a Buchstabe a darin aufgenommen.

Artikel 105

Die Verwaltung der Mittel für die Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Pharmakovigilanz, dem Betrieb der Kommunikationsnetze und der Marktüberwachung wird ständig von den zuständigen nationalen Behörden kontrolliert, damit ihre Unabhängigkeit bei der Durchführung dieser Pharmakovigilanz-Tätigkeiten gewährleistet ist.

Absatz 1 hindert die zuständigen nationalen Behörden nicht daran, von den Inhabern von Genehmigungen für das Inverkehrbringen für die Durchführung dieser Tätigkeiten Gebühren zu erheben, unter der Bedingung, dass die Unabhängigkeit dieser Behörden bei der Durchführung dieser Pharmakovigilanz-Tätigkeiten strikt gewahrt wird.

Kapitel 2 Transparenz und Mitteilungen

Artikel 106

Jeder Mitgliedstaat schafft und pflegt ein nationales Internetportal für Arzneimittel, das mit dem nach Artikel 26 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten europäischen Internetportal für Arzneimittel verlinkt wird. Über die nationalen Internetportale für Arzneimittel veröffentlichen die Mitgliedstaaten mindestens Folgendes:

a) öffentliche Beurteilungsberichte, ergänzt durch eine Zusammenfassung;

b) Zusammenfassungen von Arzneimittelmerkmalen und Packungsbeilagen;

c) Zusammenfassungen von Risikomanagement-Plänen für Arzneimittel, die nach dieser Richtlinie genehmigt worden sind;

d) die Liste der Arzneimittel nach Artikel 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004;

e) Informationen über die unterschiedlichen Wege für die Meldung vermuteter Nebenwirkungen von Arzneimitteln an die zuständigen nationalen Behörden durch Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten, einschließlich der in Artikel 25 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannten Internet-Formulare.

Artikel 106a

(1) Sobald der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen beabsichtigt, eine öffentliche Mitteilung betreffend Informationen über Pharmakovigilanz-Bedenken bezogen auf die Anwendung eines Arzneimittels zu machen, setzt er die zuständigen nationalen Behörden, die Agentur und die Kommission davon in Kenntnis, und zwar gleichzeitig mit oder vor der öffentlichen Mitteilung.

Der Inhaber der Genehmigung sorgt dafür, dass Informationen für die Öffentlichkeit in objektiver und nicht irreführender Weise dargelegt werden.

(2) Die Mitgliedstaaten, die Agentur und die Kommission informieren sich gegenseitig mindestens 24 Stunden vor einer öffentlichen Mitteilung betreffend Pharmakovigilanz-Bedenken bezogen auf die Anwendung eines Arzneimittels, es sein denn, zum Schutz der öffentlichen Gesundheit sind dringende öffentliche Mitteilungen erforderlich.

(3) Bei Wirkstoffen von Arzneimitteln, die in mehreren Mitgliedstaaten genehmigt worden sind, ist die Agentur für die Koordinierung der Sicherheitsmitteilungen zwischen den verschiedenen zuständigen nationalen Behörden zuständig und stellt Zeitpläne für die Ver­öffentlichung der Informationen auf.

Unter der Koordinierung der Agentur bemühen sich die Mitgliedstaaten in ange­messener Weise darum, sich auf eine gemeinsame Mitteilung zur Sicherheit des betreffenden Arzneimittels und Zeitpläne für deren Verbreitung zu einigen. Auf Ersuchen der Agentur berät der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz in Fragen solcher Sicherheitsmitteilungen.

(4) Veröffentlichen die Agentur oder die zuständigen nationalen Behörden in den Absätzen 2 und 3 genannte Informationen, so werden alle persönlichen Angaben oder vertraulichen Angaben kommerzieller Art gestrichen, es sein denn, ihre Offenlegung ist für den Schutz der öffentlichen Gesundheit erforderlich.

Kapitel 3 Erfassung, Meldung und Beurteilung von Pharmakovigilanz-Daten

Abschnitt 1 Erfassung und Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Artikel 107

(1) Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen erfassen alle vermuteten Nebenwirkungen in der Union oder in Drittländern, die ihnen zur Kenntnis gebracht werden, unabhängig davon, ob diese spontan von Patienten oder von An­gehörigen der Gesundheitsberufe gemeldet werden oder im Rahmen von Studien nach der Genehmigung auftreten.

Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen sorgen dafür, dass diese Meldungen an einer zentralen Stelle in der Union verfügbar sind.

Abweichend von Unterabsatz 1 werden vermutete Nebenwirkungen, die im Verlauf klinischer Prüfungen auftreten, gemäß der Richtlinie 2001/20/EG erfasst und gemeldet.

(2) Der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen darf die Prüfung elektronischer oder auf andere geeignete Art und Weise übermittelter Meldungen von Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe über vermutete Nebenwirkungen nicht verweigern.

(3) Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen übermitteln Infor­mationen über sämtliche schwerwiegenden vermuteten Nebenwirkungen, die in der Union oder in Drittländern eintreten, innerhalb von 15 Tagen nach dem Tag, an dem der betroffene Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, elektronisch an die Datenbank und das EDV-Netz ­ge­mäß Artikel 24 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (nachstehend „EudraVigi­lance-Datenbank“ genannt).

Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen übermitteln Informationen über sämtliche vermuteten nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in der Union eintreten, innerhalb von 90 Tagen nach dem Tag, an dem der betroffene Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, elektronisch an die EudraVigilance-Datenbank.

Bei Arzneimitteln mit Wirkstoffen, auf die sich die Liste von Veröffentlichungen be­zieht, die die Agentur gemäß Artikel 27 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überwacht, brauchen Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen die in der angeführten medizinischen Fachliteratur verzeichneten vermuteten Nebenwirkungen nicht an die EudraVigilance-Datenbank zu übermitteln, sie müssen jedoch die anderweitige medizinische Fachliteratur überwachen und alle vermuteten Nebenwirkungen melden.

(4) Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen führen Verfahren ein, durch die sie genaue und überprüfbare Daten für die wissenschaftliche Aus­wertung von Meldungen über vermutete Nebenwirkungen gewinnen. Außerdem müssen sie Informationen im Rahmen der Nachverfolgung zu diesen Meldungen er­fassen und die aktualisierten Informationen in die EudraVigilance-Datenbank ein­geben.

(5) Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen arbeiten mit der Agentur und den Mitgliedstaaten im Hinblick auf die Entdeckung von Doppelerfassungen von Meldungen über vermutete Nebenwirkungen zusammen.

Artikel 107a

(1) Jeder Mitgliedstaat erfasst alle vermuteten Nebenwirkungen in seinem Hoheitsgebiet, die ihm von Angehörigen der Gesundheitsberufe oder von Patienten zur Kenntnis gebracht werden. Die Mitgliedstaaten beteiligen gegebenenfalls Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe an der Nachverfolgung aller erhaltenen Meldungen, um den Verpflichtungen nach Artikel 102 Buchstaben c und e nach­zukommen.­

Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass solche Meldungen über die nationalen Internetpor­tale für Arzneimittel oder auf andere Art und Weise erfolgen können.

(2) Im Fall der von einem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen übermittelten Meldungen können die Mitgliedstaaten, in deren Hoheitsgebiet die vermuteten Nebenwirkungen aufgetreten sind, den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen an der Nachverfolgung der Meldungen beteiligen.

(3) Die Mitgliedstaaten arbeiten mit der Agentur und den Inhabern einer Geneh­migung für das Inverkehrbringen im Hinblick auf die Entdeckung von Doppeler­fassungen von Meldungen über vermutete Nebenwirkungen zusammen.

(4) Die Mitgliedstaaten übermitteln die in Absatz 1 genannten Meldungen über schwerwiegende vermutete Nebenwirkungen innerhalb von 15 Tagen nach ihrem Eingang elektronisch an die EudraVigilance-Datenbank.

Sie übermitteln die in Absatz 1 genannten Meldungen über nicht schwerwiegende vermutete Nebenwirkungen innerhalb von 90 Tagen nach ihrem Eingang elektronisch an die EudraVigilance-Datenbank.

Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen haben über die Eudra Vigilance-Datenbank Zugang zu diesen Meldungen.

(5) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass Meldungen über vermutete Neben­wirkungen infolge eines Fehlers bei der Anwendung eines Arzneimittels, die sie erhalten, in die EudraVigilance-Datenbank eingegeben werden und allen in ihrem Hoheitsgebiet für die Patientensicherheit zuständigen Behörden, Stellen, Organisationen oder Institutionen zugänglich ge­macht werden. Sie sorgen außerdem dafür, dass ihre für Arzneimittel zuständigen Behörden über alle vermuteten Nebenwirkungen in Kenntnis gesetzt werden, die einer ihrer sonstigen Behörden gemeldet werden. Diese Meldungen sind in den in Artikel 25 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannten Formularen angemessen zu identifizieren.

(6) Die einzelnen Mitgliedstaaten erlegen den Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen keine zusätzlichen Verpflichtungen über die Meldung ver­muteter Nebenwirkungen auf, sofern dies nicht aufgrund von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten gerechtfertigt ist.

Abschnitt 2 Regelmäßige aktualisierte Berichte über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln

Artikel 107b

(1) Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen übermitteln der Agen­tur regelmäßige aktualisierte Berichte über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln, die Folgendes enthalten:

a) Zusammenfassungen von Daten, die für die Beurteilung des Nutzens und der Risiken eines Arzneimittels von Interesse sind, einschließlich der Ergebnisse aller Studien, die mögliche Auswirkungen auf die Genehmigung für das Inverkehrbringen haben;

b) eine wissenschaftliche Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels;

c) alle Daten im Zusammenhang mit dem Umsatzvolumen des Arzneimittels so­wie alle ihnen vorliegenden Daten im Zusammenhang mit dem Verschreibungsvolumen, ein­schließlich einer Schätzung der Anzahl der Personen, die das Arzneimittel anwenden.

Die unter Buchstabe b erwähnte Bewertung muss auf sämtlichen verfügbaren Daten beruhen, darunter auch Daten aus klinischen Prüfungen für Indikationen und Be­völkerungsgruppen, die nicht der Genehmigung entsprechen.

Die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte sind elektronisch ein­zureichen.

(2) Die Agentur stellt die in Absatz 1 genannten Berichte in dem in Artikel 25a der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannten Datenarchiv den zuständigen nationalen Behörden, den Mitgliedern des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz, dem Ausschuss für Humanarzneimittel und der Koordinierungsgruppe zur Verfügung.

(3) Abweichend von Absatz 1 dieses Artikels legen die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen eines in Artikel 10 Absatz 1 oder Artikel 10a genannten Arzneimittels sowie die Inhaber von Registrierungen von in den Artikeln 14 oder 16a genannten Arzneimitteln regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte für solche Arzneimittel in folgenden Fällen vor:

a) wenn eine solche Verpflichtung gemäß Artikel 21a oder Artikel 22 Bedingung für dieErteilung der Genehmigung ist oder

b) wenn sie von einer zuständigen Behörde angefordert werden wegen Bedenken im Zu­sammenhang mit Pharmakovigilanz-Daten oder wegen Bedenken aufgrund des Fehlens regelmäßiger aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte für einen Wirkstoff nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen. Die Beurteilungsberichte zu den angeforderten regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten werden dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz übermittelt, der zu prüfen hat, ob ein einheitlicher Beurteilungsbericht für alle Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die denselben Wirkstoff enthalten, erforderlich ist, und die Koordi­nierungsgruppe oder den Ausschuss für Humanarzneimittel entsprechend zu unterrichten hat, damit die in Artikel 107c Absatz 4 und Artikel 107e vor­gesehenen Verfahren Anwendung finden.

Artikel 107c

(1) In der Genehmigung für das Inverkehrbringen wird angegeben, in welchem Rhythmus die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte vorzulegen sind.

Entsprechend des angegebenen Rhythmus wird der Termin für die Vorlage ab dem Datum der Erteilung der Genehmigung berechnet.

(2) Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die vor dem 21. Juli 2012 erteilt wurden, und für die Vorlagerhythmus und -termine für die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte nicht als Bedingung für die Genehmigung festgelegt sind, legen ihre regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeits­berichte gemäß Unterabsatz 2 dieses Absatzes vor, bis in der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder gemäß den Absätzen 4, 5 oder 6 ein anderer Rhythmus oder andere Vorlagetermine festgelegt werden.

Regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte werden den zuständigen Be­hörden un­verzüglich auf deren Ersuchen oder in folgenden Fällen vorgelegt:

a) wenn ein Arzneimittel noch nicht in Verkehr gebracht worden ist: mindestens alle sechs Monate nach der Genehmigung und bis zum Inverkehrbringen;

b) wenn ein Arzneimittel in Verkehr gebracht worden ist: mindestens alle sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach dem ersten Inverkehrbringen, einmal jährlich in den folgenden zwei Jahren und danach im Abstand von drei Jahren.

(3) Absatz 2 gilt auch für die Arzneimittel, die nur in einem Mitgliedstaat genehmigt worden sind und die nicht unter Absatz 4 fallen.

(4) Bei Arzneimitteln, die denselben Wirkstoff oder dieselbe Kombination von Wirk­stoffen enthalten, aber verschiedenen Genehmigungen unterliegen, können Rhythmus und Termine für die Vorlage der regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte gemäß den Absätzen 1 und 2 so geändert und harmonisiert werden, dass eine einzige Bewertung im Rahmen der Arbeitsteilung bei einem regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht ermöglicht wird und ein in der Union festgelegter Stichtag vorgesehen wird, ab dem die Vorlage­termine berechnet werden.

Folgende Gremien können nach Konsultation des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz einen harmonisierten Rhythmus für die Vorlage der Berichte und einen in der Union festgelegten Stichtag bestimmen:

a) der Ausschuss für Humanarzneimittel, wenn mindestens eine der Genehmigungen für das Inverkehrbringen der Arzneimittel mit dem betreffenden Wirkstoff nach dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geregelten zentralisierten Verfahren erteilt wurde;

b) die Koordinierungsgruppe, wenn es sich um andere als die unter Buchstabe a genannten Fälle handelt.

Der gemäß den Unterabsätzen 1 und 2 festgelegte harmonisierte Rhythmus für die Vorlage der Berichte ist von der Agentur öffentlich bekanntzugeben. Dementsprechend müssen die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen einen Antrag auf eine Änderung der Genehmigung stellen.

(5) Im Sinne von Absatz 4 gilt als in der Union festgelegter Stichtag für Arzneimittel, die denselben Wirkstoff oder dieselbe Kombination von Wirkstoffen enthalten, eines der folgenden Daten:

a) das Datum der Erteilung der erstmaligen Genehmigung für das Inverkehrbringen für ein Arzneimittel, das diesen Wirkstoff oder diese Kombination von Wirkstoffen enthält, in der Union;

b) falls das unter Buchstabe a genannte Datum nicht ermittelt werden kann, das früheste bekannte Datum der Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen für ein Arzneimittel mit diesem Wirkstoff oder dieser Kombination von Wirkstoffen.

(6) Die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen können aus folgenden Gründen beim Ausschuss für Humanarzneimittel oder bei der Koordinierungsgruppe beantragen, dass ein Stichtag in der Union festgelegt oder der Rhythmus der Vorlage regelmäßiger aktu­alisierter Unbedenklichkeitsberichte geändert wird:

a) aus Gründen der öffentlichen Gesundheit;

b) zur Vermeidung von Doppelbeurteilungen;

c) im Hinblick auf eine internationale Harmonisierung.

Solche Anträge sind schriftlich zu stellen und hinreichend zu begründen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder die Koordinierungsgruppe gibt nach Konsul­tation mit dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz solchen Anträgen entweder statt oder lehnt sie ab. Jede Änderung der Stichtage oder des Rhythmus der Vorlage regelmäßiger aktu­alisierter Unbedenklichkeitsberichte ist von der Agentur öffentlich bekanntzugeben. Dementsprechend müssen die In­haber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen einen Antrag auf Änderung der Genehmigung stellen.

(7) Die Agentur veröffentlicht über das europäische Internetportal für Arzneimittel eine Liste der in der Union festgelegten Stichtage und des Vorlagerhythmus für ­regelmäßige aktuali­sierte Unbedenklichkeitsberichte.

Etwaige Änderungen des in der Genehmigung für das Inverkehrbringen angegebenen Stichtags und Rhythmus für die Vorlage von regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten aufgrund der Anwendung der Absätze 4, 5 und 6 treten sechs Monate nach ihrer Veröffentlichung in Kraft.

Artikel 107d

Die zuständigen nationalen Behörden beurteilen die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte dahingehend, ob es neue oder veränderte Risiken gibt oder sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geändert hat.

Artikel 107e

(1) Eine einheitliche Beurteilung der regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte erfolgt bei Arzneimitteln, die in mehreren Mitgliedstaaten genehmigt sind, und in den Fällen gemäß Artikel 107c Absätze 4 bis 6 bei Arzneimitteln, die denselben Wirkstoff oder dieselbe Kombination von Wirkstoffen enthalten und für die ein in der Union festgelegter Stichtag und ein Rhythmus für die Vorlage der Un­bedenklichkeitsberichte festgelegt worden sind.

Die einheitliche Beurteilung erfolgt entweder

a) durch einen von der Koordinierungsgruppe benannten Mitgliedstaat, wenn keine der Genehmigungen nach dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ge­regelten zentralisierten Verfahren erteilt worden ist, oder

b) durch einen vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ernannten Berichterstatter, wenn mindestens eine der Genehmigungen gemäß dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geregelten zentralisierten Verfahren erteilt worden ist.

Bei der Auswahl des Mitgliedstaats nach Unterabsatz 2 Buchstabe a berücksichtigt die Koordinierungsgruppe, ob ein Mitgliedstaat als Referenzmitgliedstaat nach Artikel 28 Absatz 1 fungiert.

(2) Der betreffende Mitgliedstaat oder Berichterstatter erstellt innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt des regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts einen Beurteilungsbericht, den er der Agentur und den betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt. Die Agentur leitet den Bericht an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen weiter.

Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen können innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts gegenüber der Agentur und dem Berichterstatter oder dem Mitgliedstaat dazu Stellung nehmen.

(3) Nach Erhalt der in Absatz 2 genannten Stellungnahme aktualisiert der Berichterstatter oder der Mitgliedstaat den Beurteilungsbericht binnen 15 Tagen unter Berücksichtigung der vorliegenden Stellungnahmen und leitet ihn an den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz weiter. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharma­kovigilanz nimmt ihn in seiner nächsten Sitzung mit oder ohne weitere Änderungen an und gibt eine Empfehlung ab. In der Empfehlung sind auch die abweichenden Standpunkte, die jeweils mit einer Be­gründung zu versehen sind, zu erwähnen. Die Agentur nimmt den angenommenen Beurteilungsbericht und die Empfehlung in das gemäß Artikel 25 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 aufgestellte Datenarchiv auf und leitet beides an den Inhaber der Ge­nehmigung für das Inverkehrbringen weiter.

Artikel 107f

Nach der Beurteilung der regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte prüfen die zuständigen nationalen Behörden, ob Maßnahmen hinsichtlich der Ge­nehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels erforderlich sind.

Dementsprechend erhalten sie die Genehmigung für das Inverkehrbringen aufrecht, ändern sie, setzen sie aus oder widerrufen sie.

Artikel 107g

(1) Handelt es sich um eine einheitliche Beurteilung von regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten, in denen Maßnahmen in Bezug auf mehrere Genehmigungen für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 107e Absatz 1 empfohlen werden, unter denen sich aber keine Genehmigung nach dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ge­regelten zentralisierten Verfahren befindet, prüft die Koordinierungsgruppe den Bericht des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz innerhalb von 30 Tagen nach dessen Erhalt, formuliert einen Standpunkt dazu, ob die betroffenen Genehmigungen für das Inverkehrbringen aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollen, und erstellt einen Zeitplan für die Umsetzung des einvernehmlichen Standpunkts.

(2) Einigen sich die in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten auf die zu treffenden Maßnahmen, stellt der Vorsitzende die Einigung fest und über­mittelt sie an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und die Mitgliedstaaten. Die Mitgliedstaaten treffen die notwendigen Maßnahmen, um die betreffenden Genehmigungen für das Inverkehrbringen entsprechend dem in der Einigung festgelegten Umsetzungszeitplan aufrecht zu erhalten, zu ändern, auszusetzen oder zu widerrufen.

Im Fall einer Änderung unterbreitet der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den zuständigen nationalen Behörden gemäß dem festgelegten Zeitplan einen entsprechenden Antrag auf Änderung, der eine aktualisierte Zusammenfassung der ­Arzneimittelmerk­male und der Packungsbeilage umfasst.

Wird keine Einigung erzielt, wird der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten der Kommission übermittelt, die das Verfahren der Artikel 33 und 34 anwendet.

Weicht die von den in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten erzielte Einigung oder der Standpunkt der Mehrheit der Mitgliedstaaten von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt die Koordinierungsgruppe der Einigung oder dem Standpunkt der Mehrheit eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.

(3) Handelt es sich um eine einheitliche Beurteilung von regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten, in denen Maßnahmen in Bezug auf mehrere Ge­nehmigungen für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 107e Absatz 1 empfohlen werden, unter denen sich mindestens eine Genehmigung nach dem in Titel II ­Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geregelten zentralisierten Verfahren befindet, prüft der Ausschuss für Humanarznei­mittel den Bericht des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz innerhalb von 30 Tagen nach dessen Erhalt und verabschiedet ein Gutachten dazu, ob die betroffenen Geneh­migungen aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollen, so­wie einen Zeitplan für die Umsetzung des Gutachtens.

Weicht dieses Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt der Ausschuss für Humanarzneimittel seinem Gutachten eine ausführliche Erläu­terung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.

(4) Auf der Grundlage des in Absatz 3 genannten Gutachtens des Ausschusses für Human­arzneimittel geht die Kommission wie folgt vor:

a) Sie erlässt eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung dazu, welche Maßnahmen hinsichtlich der von ihnen erteilten Genehmigungen, die unter das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren fallen, zu treffen sind, und

b) falls dem Gutachten zufolge Regelungen im Hinblick auf die Genehmigung für das Inverkehrbringen erforderlich sind, erlässt sie eine Entscheidung über die Änderung, die Aussetzung oder den Widerruf der gemäß dem zentralisierten Verfahren der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilten Genehmigungen, die unter das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren fallen.

Für den Erlass der unter Unterabsatz 1 Buchstabe a dieses Absatzes genannten Entscheidung und ihre Umsetzung durch die Mitgliedstaaten gelten die Artikel 33 und 34 dieser Richtlinie.

Für die unter Unterabsatz 1 Buchstabe b dieses Absatzes genannte Entscheidung gilt ­Arti­kel 10 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Erlässt die Kommission eine solche Entscheidung, kann sie außerdem eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung gemäß Artikel 127a dieser Richtlinie erlassen.

Abschnitt 3 Erkennung von Anzeichen

Artikel 107h

(1) Hinsichtlich der Arzneimittel, die nach dieser Richtlinie genehmigt worden sind, treffen die zuständigen nationalen Behörden in Zusammenarbeit mit der Agentur die folgenden Maßnahmen:

a) Sie überwachen die Ergebnisse von Maßnahmen zur Risikominimierung, die Teil von Risikomanagement-Plänen sind, und die Bedingungen gemäß Arti­kel 21a, 22 oder 22a;

b) sie beurteilen Aktualisierungen des Risikomanagement-Systems;

c) sie werten die Daten in der EudraVigilance-Datenbank aus, um zu ermitteln, ob es neue oder veränderte Risiken gibt und ob das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln davon beeinflusst wird.

(2) Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz führt eine erste Prüfung von Anzeichen für neue oder veränderte Risiken oder für Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch und legt die Prioritäten fest. Kommt er zu dem Schluss, dass Folgemaßnahmen erforderlich sein können, sind die Beurteilung dieser Anzeichen und die Festlegung etwaiger daraufhin zu ergreifende Schritte hinsichtlich der Genehmigungen in einem zeitlichen Rahmen vorzunehmen, der dem Ausmaß und der Schwere des Problems angemessen ist.

(3) Die Agentur und die zuständigen nationalen Behörden und der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen informieren sich gegenseitig, falls erkannt wird, dass neue oder veränderte Risiken bestehen oder dass sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geändert hat.

Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen die Agentur und die zuständigen nationalen Behörden informieren, falls neue oder veränderte Risiken bestehen oder falls erkannt wird, dass sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geändert hat.

Abschnitt 4 Dringlichkeitsverfahren der Union

Artikel 107i

(1) Ein Mitgliedstaat oder gegebenenfalls die Kommission leitet auf der Grundlage von Bedenken, die sich aus der Bewertung der Daten aus Tätigkeiten der Pharmakovigilanz ergeben, das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren ein, indem die anderen Mitgliedstaaten, die Agentur und die Kommission informiert werden, wenn:

a) erwogen wird, eine Genehmigung für das Inverkehrbringen auszusetzen oder zu widerrufen;

b) erwogen wird, die Abgabe eines Arzneimittels zu untersagen;

c) erwogen wird, die Verlängerung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen zu verweigern;

d) der Mitgliedstaat oder die Kommission vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen darüber informiert wird, dass der Inhaber aus Sicherheitsbedenken das Inverkehrbringen eines Arzneimittels unterbrochen hat oder Schritte unternommen hat, um eine Genehmigung zurücknehmen zu lassen oder solche Maßnahmen beabsichtigt oder keine Verlängerung der Genehmigung beantragt hat.

(1a) Ein Mitgliedstaat oder gegebenenfalls die Kommission unterrichtet auf der Grundlage von Bedenken, die sich aus der Bewertung der Daten aus Tätigkeiten der Pharmakovigilanz ergeben, die anderen Mitgliedstaaten, die Agentur und die Kommission, wenn es für notwendig befunden wird, eine neue Gegenanzeige aufzunehmen, die empfohlene Dosis zu verringern oder die Indikationen für ein Arzneimittel einzuschränken. Die Unterrichtung zeigt die in Betracht gezogene Maßnahme und die Gründe hierfür auf.

Ein Mitgliedstaat oder gegebenenfalls die Kommission leitet, wenn dringender Handlungsbedarf gesehen wird, das Verfahren nach diesem Abschnitt in allen in diesem Absatz genannten Fällen ein.

Wird das Verfahren nach diesem Abschnitt nicht für nach dem Verfahren gemäß Kapitel 4 des Titels III genehmigte Arzneimittel eingeleitet, wird der Fall der Koordinierungsgruppe ge­meldet.

Sind die Interessen der Union betroffen, findet Artikel 31 Anwendung.

(1b) Wird das Verfahren nach diesem Abschnitt eingeleitet, prüft die Agentur, ob die Sicherheitsbedenken noch andere Arzneimittel betreffen, als in den Informationen erwähnt wurden, oder ob sie allen Arzneimitteln einer Substanzklasse oder eines therapeutischen Bereichs gemeinsam sind.

Ist das betroffene Arzneimittel in mehreren Mitgliedstaaten genehmigt, unterrichtet die Agentur unverzüglich den Initiator des Verfahrens vom Ergebnis dieser Prüfung, und es gelten die Verfahren der Artikel 107j und 107k. Andernfalls sind die Sicherheitsbedenken von dem betroffenen Mitgliedstaat zu behandeln. Die Agentur bzw. der Mitgliedstaat stellt den Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen die Information über die Einleitung des Verfahrens zur Verfügung.

(2) Unbeschadet der Bestimmungen der Absätze 1 und 1a dieses Artikels und der Arti­kel 107j und 107k kann ein Mitgliedstaat, wenn zum Schutz der öffentlichen Gesundheit Sofortmaßnahmen geboten sind, bis zu einer endgültigen Entscheidung die Genehmigung für das Inverkehrbringen des betroffenen Arzneimittels aussetzen und dessen Anwendung auf seinem Hoheitsgebiet verbieten. Er hat die Kommis­sion, die Agentur und die anderen Mitgliedstaaten spätestens am nächsten Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme zu unterrichten.

Betrifft der gemäß den Absätzen 1 und 1a festgelegte Geltungsbereich des Verfahrens Arz­neimittel, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt wurden, kann die Kommission zu jedem Zeitpunkt des Verfahrens nach diesem Abschnitt sofort vorläufige Maßnahmen in Bezug auf diese Genehmigungen ergreifen.

(4) Die in diesem Artikel genannten Informationen können sich auf einzelne Arzneimittel, einen therapeutischen Bereich oder eine Substanzklasse beziehen.

Stellt die Agentur fest, dass die Sicherheitsbedenken mehr Arzneimittel betreffen, als in den Informationen erwähnt wurden, oder dass sie allen Arzneimitteln eines therapeutischen Bereichs oder einer Substanzklasse gemeinsam ist, weitet sie den Geltungsbereich des Verfahrens entsprechend aus.

Betrifft der Geltungsbereich eines gemäß diesem Artikel eingeleiteten Verfahrens einen therapeutischen Bereich oder eine Substanzklasse, so fallen darunter auch Arzneimittel dieses Bereichs oder dieser Klasse, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt wurden.

(5) Zum Zeitpunkt der Information gemäß den Absätzen 1 und 1a stellt der Mitgliedstaat der Agentur alle ihm vorliegenden sachdienlichen wissenschaftlichen Erkenntnisse und alle etwaigen von ihm vorgenommenen Beurteilungen zur Verfügung.

Artikel 107j

(1) Nach Eingang der Information gemäß Artikel 107i Absätze 1 und 1a gibt die Agentur die Ein­leitung des Verfahrens über das europäische Internetportal für Arzneimittel öffentlich bekannt. Die Mitgliedstaaten können sie parallel dazu auf ihren eigenen Internetportalen für Arzneimittel bekannt geben.

In der Bekanntmachung sind der Gegenstand des Verfahrens gemäß Artikel 107i sowie die betroffenen Arzneimittel und gegebenenfalls die betroffenen Wirkstoffe zu nennen. In dieser ist auf das Recht der Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, der Angehörigen von Gesundheitsberufen und der Öffentlichkeit hinzuweisen, der Agentur verfahrensrelevante Informationen zu übermitteln, und es ist anzugeben, wie solche Informationen übermittelt werden können.

(2) Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz beurteilt die Angelegenheit, mit der die Agentur gemäß Artikel 107i befasst worden ist. Der Berichterstatter muss eng mit dem vom Ausschuss für Humanarzneimittel benannten Berichterstatter und dem Referenzmitgliedstaat für die betroffenen Arzneimittel zusammenarbeiten.

Zum Zweck der Beurteilung kann der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen schriftliche Stellungnahmen vorlegen.

Falls es die Dringlichkeit der Angelegenheit zulässt, kann der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz öffentliche Anhörungen durchführen, wenn er es, besonders wegen des Ausmaßes und der Schwere der Sicherheitsbedenken, für gerechtfertigt hält. Die Anhörungen sind nach dem von der Agentur angegebenen Verfahren durchzuführen und über das europäische Internetportal für Arzneimittel anzukündigen. Bei der Ankündigung sind die Teilnahmemodalitäten anzugeben.

Im Zuge der Anhörung ist die therapeutische Wirkung des Arzneimittels gebührend zu be­achten.

Die Agentur arbeitet in Übereinstimmung mit Artikel 78 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und in Absprache mit den betroffenen Parteien Verfahrensregeln zur Organisation und zur Durchführung öffentlicher Anhörungen aus.

Verfügt ein Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder eine andere Person, die Informationen vorzulegen wünscht, über verfahrensrelevante vertrau­liche Angaben, kann er die Erlaubnis dafür beantragen, diese Angaben dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz in einer nichtöffent­lichen An­hörung vorzulegen.

(3) Innerhalb von 60 Tagen nach Vorlage der Informationen gibt der Ausschuss für Risiko­bewertung im Bereich der Pharmakovigilanz eine mit Gründen versehene Empfehlung unter gebührender Beachtung der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels ab. In dieser sind die abweichenden Standpunkte, die jeweils mit einer Begründung zu versehen sind, zu nennen. In dringenden Fällen kann der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz auf Vorschlag seines Vorsitzenden einer kürzeren Frist zustimmen. Die Empfehlung kann eine oder mehrere der nachstehenden Schlussfolgerungen beinhalten:

a) auf Unionsebene ist keine weitere Bewertung oder Maßnahme erforderlich;

b) der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte die Daten weitergehend und im Hinblick auf Folgemaßnahmen bewerten;

c) der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Genehmigung als Sponsor durchführen und die Ergebnisse dieser Studie im Hinblick auf Folgemaßnahmen bewerten;

d) die Mitgliedstaaten oder der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen;

e) die Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte ausgesetzt, widerrufen oder nicht verlängert werden;

f) die Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte geändert werden.

Wird empfohlen, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Maßnahmen im Sinne von Unterabsatz 1 Buchstabe d ergreift, sind in der Empfehlung die empfohlenen Maßnahmen zur Risikominimierung sowie die etwaigen Bedingungen oder Einschränkungen, die für die Genehmigung für das Inverkehrbringen gelten sollten, anzugeben.

Wird im Sinne von Unterabsatz 1 Buchstabe f empfohlen, die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die Etikettierung oder die Packungsbeilage zu ändern oder zu ergänzen, so sind in der Empfehlung der Wortlaut der Änderung oder Ergänzung sowie die Stelle in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung oder der Packungsbeilage, an der dieser Wortlaut angebracht werden soll, vorzuschlagen.

Artikel 107k

(1) Betrifft der gemäß Artikel 107i Absatz 4 festgelegte Geltungsbereich eines Verfahrens keine Genehmigung nach dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ge­regelten zentralisierten Verfahren, prüft die Koordinierungsgruppe die Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt und legt einen Standpunkt dazu fest, ob die betroffene Genehmigung aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder wider­rufen werden soll oder ihre Verlängerung verweigert werden soll, und erstellt einen Zeitplan für die Umsetzung des Standpunkts. Ist die Festlegung des Standpunkts dringend notwendig, kann die Koordinierungsgruppe auf Grundlage eines Vorschlags ihres Vorsitzenden einer kürzeren Frist zustimmen.

(2) Einigen sich die in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten auf die zu treffenden Maßnahmen, stellt der Vorsitzende die Einigung fest und über­mittelt sie an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und die ­Mitgliedstaaten. Die Mitgliedstaaten treffen die notwendigen Maßnahmen, um die betreffenden Genehmigungen entsprechend dem in der Einigung festgelegten Um­setzungszeitplan aufrecht zu erhalten, zu ändern, auszusetzen, zu widerrufen oder ihre Verlängerung zu verweigern.

Im Fall einer Einigung über eine Änderung, stellt der Inhaber der Genehmigung für das In­verkehrbringen bei den zuständigen nationalen Behörden gemäß dem festgelegten Zeitplan einen entsprechenden Antrag auf Änderung, der eine aktualisierte Zusammenfassung der Arzneimittelmerkmale und der Packungsbeilage umfasst.

Wird keine Einigung erzielt, wird der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten der Kommission übermittelt, die das Verfahren der Artikel 33 und 34 anwendet. Abweichend von Artikel 34 Absatz 1 gilt jedoch das in Artikel 121 Absatz 2 genannte Verfahren.

Weicht die von den in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten er­zielte Einigung oder der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt die Koordinierungsgruppe der Einigung oder dem Standpunkt der Mehrheit eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.

(3) Betrifft der gemäß Artikel 107i Absatz 4 festgelegte Geltungsbereich eines Verfahrens mindestens eine Genehmigung nach dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geregelten zentralisierten Verfahren, so prüft der Ausschuss für Humanarzneimittel die Empfehlung des Ausschusses für Risikobeurteilung im Be­reich der Pharmakovigilanz innerhalb von 30 Tagen nach ihrem Erhalt, verabschiedet ein Gutachten, ob die betroffenen Genehmigungen aufrechterhalten, ge­ändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollen oder ihre Verlängerung verweigert werden soll. Ist die Verabschiedung des Gutachtens dringend notwendig, kann der Ausschuss für Humanarzneimittel auf Vorschlag seines Vorsitzenden einer kürzeren Frist zustimmen.

Weicht dieses Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt der Ausschuss für Humanarzneimittel seinem Gutachten eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.

(4) Auf der Grundlage des in Absatz 3 genannten Gutachtens des Ausschusses für Human­arzneimittel geht die Kommission wie folgt vor:

a) Sie erlässt eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung, welche Maßnahmen hinsichtlich der von ihnen erteilten Genehmigungen zu ergreifen sind, die unter das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren fallen, und

b) falls dem Gutachten zufolge Regelungen erforderlich sind, erlässt sie eine Entscheidung über die Änderung, die Aussetzung, den Widerruf oder die Verweigerung der Verlängerung für gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 er­teilte und unter das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren fallende Geneh­migungen.

Für den Erlass der unter Unterabsatz 1 Buchstabe a) dieses Absatzes genannten Entscheidung und ihre Durchführung durch die Mitgliedstaaten gelten die Artikel 33 und 34 dieser Richtlinie. Abweichend von Artikel 34 Absatz 1 dieser Richtlinie gilt jedoch das in Artikel 121 Absatz 2 der Richtlinie genannte Verfahren.

Für die unter Unterabsatz 1 Buchstabe b) dieses Absatzes genannte Entscheidung gilt ­Arti­kel 10 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Abweichend von Artikel 10 Ab­satz 2 der genannten Verordnung gilt jedoch das in Artikel 87 Absatz 2 der Ver­ordnung genannte Verfahren. Erlässt die Kommission eine solche Entscheidung, kann sie außerdem eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung gemäß Artikel 127a dieser Richtlinie erlassen.

Abschnitt 5 Veröffentlichung von Beurteilungen

Artikel 107 l

Die Agentur veröffentlicht die endgültigen Beurteilungsergebnisse, Empfehlungen, Gutachten und Entscheidungen gemäß den Artikeln 107b bis 107k über das europäische Internetportal für Arzneimittel.

Kapitel 4 Überwachung von Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung

Artikel 107m

(1) Dieses Kapitel gilt für nicht-interventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung, die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen frei­willig oder aufgrund einer gemäß den Artikeln 21a oder 22a auferlegten Verpflichtung initiiert, durchgeführt oder finanziert werden und in deren Rahmen Sicherheitsdaten von Patienten oder Angehörigen der Gesundheitsberufe erhoben werden.

(2) Dieses Kapitel lässt einzelstaatliche und unionsrechtliche Anforderungen im Hinblick auf das Wohlergehen und die Rechte der Teilnehmer von nicht-interven­tionellen Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung unberührt.

(3) Studien sind nicht zulässig, wenn durch ihre Durchführung die Anwendung eines Arzneimittels gefördert werden soll.

(4) Vergütungen für Angehörige der Gesundheitsberufe für deren Teilnahme an nicht-interventionellen Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung beschränken sich auf die Entschädigung für den Zeitaufwand und die angefallenen Kosten.

(5) Die zuständige nationale Behörde kann den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auffordern, das Protokoll und die Fortschrittsberichte den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, in denen die Studie durchgeführt wird, vorzulegen.

(6) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss innerhalb von zwölf Mo­naten nach Abschluss der Datenerfassung den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, in denen die Studie durchgeführt wurde, den Abschlussbericht übermitteln.

(7) Während der Durchführung einer Studie überwacht der Inhaber der Geneh­migung für das Inverkehrbringen die gewonnenen Daten und untersucht deren Bedeutung für das Nutzen-Risiko-Verhältnis des betreffenden Arzneimittels.

Alle neuen Informationen, die sich auf die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels auswirken könnten, sind gemäß Artikel 23 der zuständigen nationalen Behörde des Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel genehmigt worden ist, zu melden.

Die in Unterabsatz 2 geregelte Pflicht berührt nicht die Informationen über die Er­gebnisse von Studien, die der Inhaber der Genehmigung für das ­Inverkehrbrin­gen im Rahmen der regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte nach ­Arti­kel 107b zur Verfügung zu stellen hat.

(8) Die Artikel 107n bis 107q finden ausschließlich auf Studien im Sinn von Ab­satz 1 Anwendung, die aufgrund einer gemäß Artikel 21a oder Artikel 22a auf­erlegten Verpflichtung durchgeführt werden.

Artikel 107n

(1) Vor der Durchführung einer Studie legt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den Entwurf des Studienprotokolls dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz vor, außer bei Studien, die nur in einem Mitgliedstaat, der die Studie nach Artikel 22a verlangt, durchgeführt werden sollen. Bei den letztgenannten Studien legt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den Entwurf des Studienprotokolls der zuständigen nationalen Behörde des Mitgliedstaats, in dem die Studie durchgeführt wird, vor.

(2) Innerhalb von 60 Tagen nach Vorlage des Studienprotokollentwurfs stellt die zuständige nationale Behörde oder der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz Folgendes aus:

a) ein Schreiben, in dem der Protokollentwurf gebilligt wird;

b) ein ausführlich begründetes abschlägiges Schreiben in einem der folgenden Fälle:

i) nach Ansicht der Behörde oder des Ausschusses soll durch die Studie die Anwendung eines Arzneimittels gefördert werden;

ii) nach Ansicht der Behörde oder des Ausschusses können die Ziele der Studie mit dem Studiendesign nicht erreicht werden oder

c) ein Schreiben an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, dass es sich nach Ansicht der Behörde oder des Ausschusses bei der Studie um eine klinische Prüfung nach der Richtlinie 2001/20/EG handelt.

(3) Die Studie kann nur nach schriftlicher Billigung der zuständigen nationalen Behörde oder des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz eingeleitet werden.

Wurde ein Billigungsschreiben gemäß Absatz 2 Buchstabe a ausgestellt, hat der In­haber der Genehmigung für das Inverkehrbringen das Protokoll den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, in denen die Studie durchgeführt werden soll, zu übermitteln und kann an­schließend die Studie entsprechend dem gebilligten Protokoll beginnen.

Artikel 107o

Nach Beginn einer Studie sind wesentliche Änderungen des Protokolls vor deren Umsetzung der zuständigen nationalen Behörde oder dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz vorzulegen. Die zuständige nationale Behörde oder der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz prüft die Änderungen und unterrichtet den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen über deren Billigung oder Ablehnung. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat gegebenenfalls die Mitgliedstaaten, in denen die Studie durchgeführt wird, zu unterrichten.

Artikel 107p

(1) Nach Abschluss der Studie wird der abschließende Studienbericht der zuständigen nationalen Behörde oder dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz innerhalb von zwölf Monaten nach Abschluss der Datenerfassung vorgelegt, es sei denn, die zuständige Behörde oder der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz haben schriftlich darauf verzichtet.

(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen prüft, ob sich die Studienergebnisse auf die Genehmigung für das Inverkehrbringen auswirken und beantragt gegebenenfalls bei der zuständigen nationalen Behörde die Änderung der Genehmigung.

(3) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen übermittelt der zuständigen nationalen Behörde oder dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz zusammen mit dem Abschlussbericht elektronisch eine Kurz­darstellung der Studien­ergebnisse.

Artikel 107q

(1) Auf der Grundlage der Ergebnisse der Studie kann der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz nach Anhörung des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen mit Gründen versehene Empfehlungen zu einer Genehmigung abgeben. In den Empfehlungen sind die abweichenden Standpunkte, die jeweils mit einer Begründung zu versehen sind, zu nennen.

(2) Werden gemäß Absatz 1 Empfehlungen zur Änderung, zur Aussetzung oder zum Widerruf einer Genehmigung eines von den Mitgliedstaaten gemäß dieser Richtlinie genehmigten Arzneimittels abgegeben, einigen sich die in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten unter Berücksichtigung der in Absatz 1 genannten Empfehlung auf einen Standpunkt dazu mit einem Zeitplan für dessen Umsetzung.

Einigen sich die in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten auf die zu treffenden Maßnahmen, stellt der Vorsitzende die Einigung fest und übermittelt sie an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und die Mitgliedstaaten. Die Mitgliedstaaten treffen die notwendigen Maßnahmen, um die betreffende Ge­nehmigung entsprechend dem in der Einigung festgelegten Zeitplan zu ändern, auszusetzen oder zu widerrufen.

Im Fall einer Einigung über eine Änderung unterbreitet der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den zuständigen nationalen Behörden gemäß dem festgelegten Zeitplan einen entsprechenden Antrag auf Änderung, der eine aktua­lisierte Zusammenfassung der Arzneimittelmerkmale und der Packungsbeilage um­fasst.

Die Einigung wird auf dem nach Artikel 26 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten europäischen Arzneimittel-Internetportal veröffentlicht.

Wird keine Einigung erzielt, wird der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten der Kommission übermittelt, die das Verfahren der Artikel 33 und 34 anwendet.

Weicht die von den in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten erzielte Einigung oder der Standpunkt der Mehrheit der Mitgliedstaaten von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt die Koordinierungsgruppe der Einigung oder dem Standpunkt der Mehrheit eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.

Kapitel 5 Durchführung, Übertragung und Leitlinien

Artikel 108

Damit die Durchführung der in dieser Richtlinie vorgesehenen Pharmakovigilanz-Tätigkeiten harmonisiert wird, verabschiedet die Kommission Durchführungsmaßnahmen, die sich auf die folgenden in Artikel 8 Absatz 3 und in den Artikeln 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n und 107p festgelegten Bereiche, für die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten vorgesehen sind, erstrecken:

a) den Inhalt und die Pflege der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation durch den ­In­haber der Genehmigung für das Inverkehrbringen;

b) die Mindestanforderungen an das Qualitätssystem für die Durchführung der Pharma­kovigilanz-Tätigkeiten durch die zuständigen nationalen Behörden und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen;

c) die Verwendung der international anerkannten Terminologie, Formate und Standards für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten;

d) die Mindestanforderungen an die Prüfung der Daten in der EudraVigilance-Datenbank auf neue oder veränderte Risiken;

e) das Format und den Inhalt der elektronischen Übermittlung vermuteter Nebenwirkungen durch die Mitgliedstaaten und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen;

f) das Format und den Inhalt der elektronischen regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte und der Risikomanagement-Pläne;

g) das Format von Protokollen, Kurzdarstellungen und Abschlussberichten von Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung.

Bei diesen Maßnahmen werden die internationalen Harmonisierungsarbeiten auf dem ­Ge­biet der Pharmakovigilanz berücksichtigt; sie werden erforderlichenfalls an den technischen und wissenschaftlichen Fortschritt angepasst. Diese Maßnahmen werden gemäß dem in ­Arti­kel 121 Absatz 2 genannten Regelungsverfahren erlassen.

Artikel 108a

Damit die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten in der Union erleichtert wird, erstellt die Agentur in Zusammenarbeit mit den zuständigen Behörden und anderen interessierten Kreisen

a) Leitlinien zur guten Praxis im Bereich der Pharmakovigilanz für die zuständigen nationalen Behörden und die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen;

b) wissenschaftliche Leitlinien zu Wirksamkeitsstudien nach der Genehmigung.

Artikel 108b

Die Kommission veröffentlicht spätestens am 21. Juli 2015 und danach alle drei Jahre einen Bericht über die Durchführung von Pharmakovigilanz-Aufgaben durch die Mitgliedstaaten.

Titel X Besondere Bestimmungen für Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma

Artikel 109

Für die Sammlung und Testung von menschlichem Blut und menschlichem Blutplasma gilt die Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtline 2001/83/EG*).

*) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30.

Artikel 110

Die Mitgliedstaaten treffen alle sachd ienlichen Maßnahmen, damit die Selbstversorgung der Gemeinschaft mit menschlichem Blut und Blutplasma gefördert wird. Zu diesem Zweck ermutigen sie die freiwillige, unentgeltliche Blut- und Blutplasma­spende und treffen die sachdienlichen Maßnahmen zur Förderung der Erzeugung und Verwendung von Erzeugnissen aus menschlichem Blut oder Blutplasma, das aus freiwilligen, unentgeltlichen Blutspenden stammt. Sie unterrichten die Kommission über die ergriffenen Maßnahmen.

Titel XI Überwachung und Sanktionen

Artikel 111

(1) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats überzeugt sich in Zusammenarbeit mit der Agentur von der Einhaltung der gesetzlichen Bestimmungen über Arzneimittel durch – erforderlichenfalls unangemeldete – Inspektionen sowie gegebenenfalls durch Beauftragung eines amtlichen Arzneimittelkontrolllabors oder eines zu diesem Zweck benannten Labors mit der Durchführung von Stichprobenkontrollen. Diese Zusammenarbeit umfasst den Austausch von Informationen mit der Agentur über ge­plante und durchgeführte Inspektionen. Die Mitgliedstaaten und die Agentur arbeiten bei der Koordinierung von Inspektionen in Drittländern zusammen. Die Inspektionen umfassen die in den Absätzen 1a bis 1f aufgeführten Inspektionen, sind aber nicht darauf beschränkt.

(1a) Arzneimittelhersteller, die in der Union oder in Drittländern ansässig sind, und Arzneimittelgroßhändler werden wiederholt inspiziert.

(1b) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats muss über ein System der Überwachung verfügen, das auch Inspektionen in angemessenen Zeitabständen be­inhaltet, welche auf der Grundlage eines gegebenen Risikos in den Räumlichkeiten der im Hoheitsgebiet ihres Mitgliedstaats niedergelassenen Hersteller, Einführer oder Ver­treiber von Wirkstoffen vor­genommen werden, und das wirksame Folgemaßnahmen dazu umfasst.

Ist die zuständige Behörde der Auffassung, dass Gründe für die Annahme eines Verstoßes gegen die in dieser Richtlinie festgelegten Vorschriften, einschließlich der in Artikel 46 Buchstabe f und Artikel 47 genannten Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis und der guten Vertriebspraxis, vorliegen, so kann sie In­spektionen durchführen bei

a) in Drittländern niedergelassenen Herstellern oder Vertreibern von Wirkstoffen;

b) Herstellern oder Einführern von Arzneiträgerstoffen.

(1c) Die in den Absätzen 1a und 1b genannten Inspektionen können in der Union und in Drittländern auch auf Ersuchen eines Mitgliedstaats, der Kommission oder der Agentur durchgeführt werden.

(1d) Inspektionen können auch in den Räumlichkeiten der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen oder der Arzneimittelvermittler stattfinden.

(1e) Um die Übereinstimmung der im Hinblick auf die Erteilung eines Konformitätszertifikats eingereichten Daten mit den Monografien des Europäischen Arzneibuchs zu überprüfen, kann sich das Organ für Standardisierung der Nomenklatur und der Qualitätsnormen im Sinne des Übereinkommens über die Ausarbeitung eines Europäischen Arzneibuchs (Europäische Direktion für Arzneimittelqualität und Gesundheitsfürsorge) an die Kommission oder die Agentur wenden und um eine derartige Inspektion ersuchen, wenn der betreffende Ausgangsstoff in einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs aufgeführt wird.

(1f) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats kann bei einem Hersteller von Ausgangsstoffen auf besonderes Ersuchen des Herstellers eine Inspektion vornehmen.

(1g) Die Inspektionen werden von Bediensteten der zuständigen Behörde durchgeführt; diese Bediensteten müssen befugt sein,

a) die Herstellungs- oder Handelsbetriebe der Hersteller von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Arzneiträgerstoffen sowie die Laboratorien zu inspizieren, die vom Inhaber der Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 20 mit der Durchführung der Kontrollen beauftragt worden sind;

b) Proben zu entnehmen, auch damit ein amtliches Arzneimittelkontrolllabor oder ein von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benanntes Labor unabhängige Analysen durchführen kann;

c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand der Inspektion beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 21. Mai 1975 in den Mitgliedstaaten geltenden Bestimmungen, die dieses Recht in Bezug auf die Angaben über die Herstellungsweise einschränken;

d) die Räumlichkeiten, Aufzeichnungen, Unterlagen und die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder aller Unternehmen, die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen mit den in Titel IX beschriebenen Tätigkeiten beauftragt wurden, zu inspizieren.

(1h) Die Inspektionen werden gemäß den in Artikel 111a genannten Leitlinien durchgeführt.

(2) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die zur Herstellung immunologischer Arzneimittel verwendeten Verfahren ordnungsgemäß validiert werden und eine dauerhafte Übereinstimmung der Chargen erreicht wird.

(3) Nach jeder der in Absatz 1 genannten Inspektionen erstattet die zuständige Behörde Bericht darüber, ob die inspizierte Stelle die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis und der guten Vertriebspraxis gemäß den Artikeln 47 und 84 einhält oder ob der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Anforderungen von Titel IX einhält.

Die zuständige Behörde, die die Inspektion durchgeführt hat, teilt der inspizierten Stelle den Inhalt dieser Berichte mit.

Bevor die zuständige Behörde den Bericht annimmt, gibt sie der betroffenen inspizierten Stelle Gelegenheit zur Stellungnahme.

(4) Unbeschadet etwaiger Abkommen zwischen der Union und Drittländern kann ein Mitgliedstaat, die Kommission oder die Agentur einen in einem Drittland an­sässigen Hersteller auffordern, sich einer Inspektion gemäß diesem Artikel zu unterziehen.

(5) Innerhalb von 90 Tagen nach einer Inspektion gemäß Absatz 1 wird der inspizierten Stelle gegebenenfalls ein Zertifikat über die gute Herstellungspraxis bzw. über die gute Vertriebspraxis ausgestellt, wenn die Inspektion zu dem Ergebnis führt, dass sie die im Unionsrecht vorgeschriebenen Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis bzw. der guten Vertriebspraxis einhält.

Werden die Inspektionen im Rahmen des Verfahrens zur Zertifizierung in Bezug auf die Monografien des Europäischen Arzneibuches durchgeführt, so wird ein Zertifikat ausgestellt.

(6) Die Mitgliedstaaten geben die von ihnen ausgestellten Zertifikate über die gute Herstellungspraxis und die gute Vertriebspraxis in eine von der Agentur im Namen der Union geführten Datenbank der Union ein. Die Mitgliedstaaten geben gemäß Artikel 52a ­Ab­satz 7 auch Informationen über die Registrierung der Einführer, Hersteller und Vertriebshändler von Wirkstoffen in die Datenbank ein. Diese Datenbank muss öffentlich zugänglich sein.

(7) Führt die Inspektion nach Absatz 1g Buchstaben a, b und c oder die Inspektion eines Vertriebsunternehmens für Arzneimittel oder Wirkstoffe oder eines Herstellers von Hilfsstoffen zu dem Ergebnis, dass die inspizierte Stelle die gesetz­lichen Vorschriften und/oder die Grundsätze und Leitlinien des Unionsrechts zur guten Herstellungspraxis oder zur guten Vertriebspraxis nicht einhält, so wird diese Information in der Datenbank der Union nach Absatz 6 regis­triert.

(8) Führt die Inspektion nach Absatz 1g Buchstabe d zu dem Ergebnis, dass der In­haber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Anforderungen des Pharmakovigilanzsystems wie in der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation beschrieben und die in Titel IX genannten Anforderungen nicht erfüllt, so weist die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf die festgestellten Mängel hin und gibt ihm Gelegenheit zur Stellungnahme.

In einem solchen Fall informiert der betreffende Mitgliedstaat die anderen Mitgliedstaaten, die Agentur und die Kommission.

Gegebenenfalls trifft der betreffende Mitgliedstaat die erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass gegen einen Inhaber der Genehmigung für das Inver­kehrbringen wirksame, verhältnismäßige und abschreckende Sanktionen verhängt werden.

Artikel 111a

Die Kommission erlässt ausführliche Leitlinien zu den Grundsätzen für die Inspek­tionen nach Artikel 111.

Die Mitgliedstaaten legen in Zusammenarbeit mit der Agentur die Form und den Inhalt der Erlaubnis nach Artikel 40 Absatz 1, der Genehmigung nach Artikel 77 Absatz 1, der Berichte nach Artikel 111 Absatz 3 sowie der Zertifikate über die gute Herstellungspraxis und der Zertifikate über die gute Vertriebspraxis nach Artikel 111 Absatz 5 fest.

Artikel 111b

(1) Auf Antrag eines Drittlandes beurteilt die Kommission, ob der Rechtsrahmen dieses Landes für in die Union ausgeführte Wirkstoffe und die entsprechenden Kontrollen und Durchsetzungsmaßnahmen ein Niveau des Schutzes der öffentlichen Gesundheit gewährleisten, das mit jenem in der Union gleichwertig ist. Wird die Gleichwertigkeit durch die Beurteilung bestätigt, so erlässt die Kommission einen Beschluss zur Aufnahme des Drittlandes in eine Liste. Die Bewertung erfolgt in Form einer Überprüfung der einschlägigen Unterlagen und muss, sofern nicht Vereinbarungen im Sinn von Artikel 51 Absatz 2 dieser Richtlinie hinsichtlich dieses Tätigkeitsbereichs bestehen, eine vor Ort durchgeführte Überprüfung des Regelungssystems des Drittlandes und erforderlichenfalls eine überwachte Inspektion min­destens einer Herstellungsstätte für Wirkstoffe im Drittland umfassen. Bei der Bewertung ist Folgendes besonders zu berücksichtigen:

a) die Bestimmungen dieses Landes über die gute Herstellungspraxis;

b) die Regelmäßigkeit der Inspektionen zur Überprüfung, ob die gute Herstellungspraxis eingehalten wird;

c) die Wirksamkeit der Durchsetzung der guten Herstellungspraxis;

d) die Regelmäßigkeit und Schnelligkeit, mit der das betreffende Drittland Informationen über die Nichteinhaltung der Bestimmungen durch Wirkstoffhersteller liefern.

(2) Die Kommission erlässt die erforderlichen Durchführungsrechtsakte, damit die in Absatz 1 Buchstaben a bis d dieses Artikels genannten Anforderungen ange­wandt werden. Diese Durchführungsrechtsakte werden nach dem in Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren angenommen.

(3) Die Kommission überprüft regelmäßig, ob die in Absatz 1 festgelegten Voraussetzungen erfüllt sind. Die erste Überprüfung findet spätestens drei Jahre nach Aufnahme des Landes in die Liste gemäß Absatz 1 statt.

(4) Die Kommission nimmt die Bewertung und Überprüfung gemäß den Absätzen 1 und 3 in Zusammenarbeit mit der Agentur und den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten vor.

Artikel 112

Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls der Inhaber der Herstellungserlaubnis nachweist, dass die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte gemäß den der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Methoden nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h) durchgeführt worden sind.

Artikel 113

Zur Durchführung von Artikel 112 können die Mitgliedstaaten von den Herstellern immunologischer Arzneimittel und von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma fordern, dass sie einer zuständigen Behörde Abschriften aller von einer sachkundigen Person gemäß Artikel 51 unterzeichneten Kontrollberichte vorlegen.

Artikel 114

(1) Wo er dies im Interesse der öffentlichen Gesundheit für erforderlich hält, kann der Mitgliedstaat verlangen, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen bei

– lebenden Vakzinen,

– für die Primärimmunisierung von Kleinkindern oder anderen Risikogruppen verwendeten immunologischen Arzneimitteln,

– Immunisierungsprogrammen im Rahmen des öffentlichen Gesundheitswesens verwendeten immunologischen Arzneimitteln,

– oder bei immunologischen Arzneimitteln, die neu sind oder mit Hilfe neuartiger oder veränderter Techniken hergestellt werden oder für einen bestimmten Hersteller neu sind, während eines in der Regel in der Genehmigung für das Inverkehrbringen festgelegten Übergangszeitraums

einem amtlichen Arzneimittelkontrollabor oder einem von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benannten Labor Proben von jeder Charge einer Gesamtmenge und/oder eines Arzneimittels zur Prüfung vor der Freigabe für das Inverkehrbringen vorlegt, es sei denn, die Charge ist in einem anderen Mitgliedstaat hergestellt und von der zuständigen Behörde dieses anderen Mitgliedstaats vorher geprüft und mit den genehmigten Spezifikationen konform erklärt worden. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass alle derartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Proben abgeschlossen sind.

(2) Wenn dies die Rechtsvorschriften eines Mitgliedstaats im Interesse der öffentlichen Gesundheit vorsehen, können die zuständigen Behörden von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma, verlangen, dass er Proben jeder Ausgangs- und/oder fertigen Produktionscharge zur Prüfung durch ein amtliches Arzneimittelkontrollabor oder ein von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benanntes Labor vor Freigabe des Inverkehrbringens vorlegt, sofern die zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats die betreffende Charge nicht zuvor geprüft und mit den genehmigten Spezifikationen konform erklärt haben. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass alle derartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Proben abgeschlossen sind.

Artikel 115

Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die bei der Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma verwendeten Fertigungs- und Reinigungsverfahren ordnungsgemäß validiert werden und permanent gewährleisten, dass die Chargen übereinstimmen und dass – soweit dies nach dem Stand der Technik möglich ist – keine spezifischen Viren vorhanden sind. Dazu muss der Hersteller den zuständigen Behörden das von ihm angewandte Verfahren zur Verringerung oder Beseitigung der pathogenen Viren, die durch Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma übertragen werden können, mitteilen. Die zuständigen Behörden können Proben der Ausgangs- und/oder fertigen Arzneimittelcharge einem staatlichen oder einem für diesen Zweck benannten Laboratorium während der Prüfung des Antrags gemäß Artikel 19 oder nach Erteilung der Ge­nehmigung für das Inverkehrbringen zur Prüfung vorlegen.

Artikel 116

Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die Genehmigung für das Inverkehrbringen aus, nehmen sie zurück oder ändern sie, wenn sie der Ansicht sind, dass das Arzneimittel schädlich ist oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungüns­tig ist oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene quantitative und qualitative Zusammensetzung aufweist. Von einer fehlenden therapeutischen Wirksamkeit wird ausgegangen, wenn feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen.

Die Genehmigung für das Inverkehrbringen kann ebenfalls ausgesetzt, zurückgenommen oder ge­ändert werden, wenn sich herausstellt, dass die den Antrag stützenden Angaben gemäß den ­Ar­tikeln 8, 10, 10a, 10b, 10c oder 11 unrichtig sind oder nicht gemäß Artikel 23 geändert wurden, wenn die Bedingungen gemäß den Artikeln 21a, 22 oder 22a nicht erfüllt wurden oder wenn die in Artikel 112 vor­gesehenen Kontrollen nicht durchgeführt wurden.

Absatz 2 des vorliegenden Artikels gilt auch in Fällen, in denen die Herstellung des Arzneimittels nicht gemäß den Angaben nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d erfolgt oder die Kontrollen nicht entsprechend den in Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h beschriebenen Kontrollmethoden durchgeführt werden.

Artikel 117

(1) Die Mitgliedstaaten treffen unbeschadet der Maßnahmen nach Artikel 116 alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Abgabe eines Arzneimittels untersagt und dieses aus dem Verkehr gezogen wird, falls feststeht, dass

a) das Arzneimittel schädlich ist oder

b) die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt oder

c) das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist oder

d) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist oder

e) die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischen­produkte nicht durchgeführt worden sind oder ein anderes Erfordernis oder eine andere Voraussetzung für die Erteilung der Herstellungsgenehmigung nicht erfüllt worden ist.

(2) Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe sowie die Zurückziehung eines Arzneimittels aus dem Verkehr auf die beanstandeten Chargen beschränken.

(3) Die zuständige Behörde kann bei einem Arzneimittel, dessen Abgabe untersagt wurde oder das gemäß Absatz 1 und 2 aus dem Verkehr gezogen wurde, in Ausnah­mefällen seine Abgabe an Patienten, die bereits mit diesem Arzneimittel behandelt werden, während einer Übergangszeit gestatten.

Artikel 117a

(1) Die Mitgliedstaaten müssen über ein System verfügen, mit dem verhindert werden soll, dass Arzneimittel, die mutmaßlich gesundheitsgefährdend sind, zu Patienten gelangen.

(2) Dieses System umfasst die Annahme und Bearbeitung von Meldungen mutmaßlich gefälschter Arzneimittel und mutmaßlicher Qualitätsmängel bei Arznei­mitteln. Das System umfasst auch die Rücknahmen von Arzneimitteln, die von In­habern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgenommen werden, oder Rücknahmen von Arzneimitteln, die von den zuständigen nationalen Behörden ­angeordnet werden, von allen maßgeblichen Akteuren in der Lieferkette während oder außerhalb der üblichen Arbeitszeiten. Das System muss auch Rücknahmen von Arzneimitteln bei Patienten ermöglichen, die die Arzneimittel bereits erhalten haben, erforderlichenfalls mithilfe von Angehörigen der Gesundheitsberufe.

(3) Wird bei dem betreffenden Arzneimittel eine erhebliche Gefahr für die öffent­liche Gesundheit vermutet, so übermittelt die zuständige Behörde des Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel zuerst identifiziert wurde, unverzüglich allen Mitgliedstaaten und allen Akteuren in der Lieferkette in diesem Mitgliedstaat eine Schnellwarnmeldung. Ist davon auszu­gehen, dass solche Arzneimittel bereits an Patienten gelangt sind, so erfolgen innerhalb von 24 Stunden dringende öffentliche Bekanntmachungen, damit die Arzneimittel von den Patienten zurückgenommen werden können. Diese Bekanntmachungen enthalten hinreichende Informationen über die mutmaßlichen Qualitätsmängel oder die mutmaßliche Fälschung und die damit verbundenen Gefahren.

(4) Die Mitgliedstaaten unterrichten die Kommission bis zum 22. Juli 2013 über die Einzelheiten ihrer jeweiligen in diesem Artikel genannten nationalen Systeme.

Artikel 118

(1) Die zuständige Behörde setzt bei einer Gruppe von Zubereitungen oder allen diesen Arzneimitteln die Herstellungserlaubnis aus oder widerruft sie bzw. nimmt sie zurück, wenn eine der Anforderungen nach Artikel 41 nicht mehr erfüllt ist.

(2) Werden die Bestimmungen der Artikel 42, 46, 51 und 112 nicht eingehalten, so kann die zuständige Behörde neben den Maßnahmen nach Artikel 117 ent­weder die Herstellung von Arzneimitteln unterbrechen oder die Einfuhr dieser ­Arznei­mittel mit Herkunft aus Drittländern aussetzen oder die Herstellungserlaubnis für eine Gruppe von Arzneimitteln oder alle diese Arzneimittel aussetzen oder zurücknehmen.

Artikel 118a

(1) Die Mitgliedstaaten legen für den Fall des Verstoßes gegen die nach Maßgabe dieser Richtlinie erlassenen nationalen Vorschriften Regelungen über Sanktionen fest und treffen alle erforderlichen Vorkehrungen, um sicherzustellen, dass diese Sanktionen angewandt werden. Die Sanktionen müssen wirksam, verhältnismäßig und abschreckend sein.

Die Sanktionen dürfen nicht weniger streng sein als die Sanktionen, die bei nach Art und Schwere gleichartigen Verstößen gegen nationale Rechtsvorschriften anwendbar sind.

(2) Die in Absatz 1 genannten Regelungen betreffen unter anderem Folgendes:

a) Herstellung, Vertrieb, Vermittlung, Einfuhr und Ausfuhr gefälschter Arzneimittel sowie den Verkauf gefälschter Arzneimittel im Wege des Fernabsatzes an die Öffentlichkeit über Dienste der Informationsgesellschaft;

b) Verstöße gegen die in dieser Richtlinie festgelegten Bestimmungen über die Herstellung, den Vertrieb, die Einfuhr und die Ausfuhr von Wirkstoffen;

c) Verstöße gegen die in dieser Richtlinie festgelegten Bestimmungen über die Verwendung von Arzneiträgerstoffen.

Gegebenenfalls ist bei den Sanktionen zu berücksichtigen, welche Gefahr für die öffentliche Gesundheit von der jeweiligen Arzneimittelfälschung ausgeht.

(3) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission die aufgrund dieses Artikels erlas­senen einzelstaatlichen Vorschriften bis zum 2. Januar 2013 mit und melden ihr spätere Änderungen dieser Vorschriften unverzüglich.

Die Kommission übermittelt dem Europäischen Parlament und dem Rat bis zum 2. Januar 2018 einen Bericht, der eine Übersicht über die Umsetzungsmaßnahmen der Mitgliedstaaten in Bezug auf diesen Artikel und eine Beurteilung der Wirk­samkeit dieser Maßnahmen enthält.

Artikel 118b

Die Mitgliedstaaten veranstalten Treffen unter Beteiligung von Patienten- und Verbraucherorganisationen und erforderlichenfalls mit der Durchsetzung beauftragten Bediensteten der Mitgliedstaaten, damit öffentliche Informationen über die in den Bereichen Vorbeugung und Durchsetzung getroffenen Maßnahmen zur Bekämpfung der Fälschung von Arzneimitteln vermittelt werden.

Artikel 118c

Die Mitgliedstaaten treffen bei der Anwendung dieser Richtlinie die erforderlichen Maßnahmen, um eine Zusammenarbeit zwischen den zuständigen Arzneimittelbehörden und Zollbehörden zu gewährleisten.

Artikel 119

Die Bestimmungen dieses Titels finden auf homöopathische Arzneimittel Anwendung.

Titel XII Ständiger Ausschuss

Artikel 120

Die Kommission ist befugt, Änderungen an Anhang I vorzunehmen, um diesen an den Stand der Wissenschaft und der Technik anzupassen. Diese Maßnahmen zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen dieser Richtlinie werden nach dem in Artikel 121 Absatz 2a genannten Regelungsverfahren mit Kontrolle erlassen.

Artikel 121

(1) Die Kommission wird bei der Anpassung der Richtlinien zur Beseitigung der technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet der Arzneimittel an den technischen Fortschritt von dem Ständigen Ausschuss für Humanarzneimittel, nachstehend ,Ständiger Ausschuss‘ genannt, unterstützt.

(2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Artikel 8.

Der Zeitraum nach Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG wird auf drei Monate festgesetzt.

(2a) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel 5a Absätze 1 bis 4 sowie Artikel 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Artikel 8.

(3) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel 4 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Artikel 8.

Der Zeitraum nach Artikel 4 Absatz 3 des Beschlusses 1999/468/EG wird auf einen Monat festgesetzt.

(4) Die Geschäftsordnung des Ständigen Ausschusses wird veröffentlicht

Artikel 121a

(1) Die Befugnis zum Erlass von delegierten Rechtsakten wird der Kommission unter den Bedingungen des vorliegenden Artikels übertragen.

(2) Die Befugnis zum Erlass der in den Artikeln 22b, 23b Absatz 2a, 47, 52b und 54a genannten delegierten Rechtsakte wird der Kommission für einen Zeitraum von fünf Jahren ab dem 28. Januar 2019 übertragen. Die Kommission legt spätestens neun Monate vor Ablauf des Zeitraums von fünf Jahren einen Bericht über die übertragenen Befugnisse vor. Die Befugnisübertragung verlängert sich automatisch um Zeiträume gleicher Länge, es sei denn, das Europäische Parlament oder der Rat widerrufen sie spätestens drei Monate vor Ablauf jedes dieser Zeiträume.

(3) Die Befugnisübertragung gemäß den Artikeln 22b, 23b Absatz 2a, 47, 52b und 54a kann vom Europäischen Parlament oder vom Rat jederzeit widerrufen werden. Der Beschluss über den Widerruf beendet die Übertragung der in diesem Beschluss angegebenen Befugnis. Er wird am Tag nach seiner Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union oder zu einem im Beschluss über den Widerruf angegebenen späteren Zeitpunkt wirksam. Die Gültigkeit von delegierten Rechtsakten, die bereits in Kraft sind, wird von dem Beschluss über den Widerruf nicht berührt.

(5) Sobald die Kommission einen delegierten Rechtsakt erlässt, übermittelt sie ihn gleichzeitig dem Europäischen Parlament und dem Rat.

(4) Vor dem Erlass eines delegierten Rechtsakts konsultiert die Kommission die von den einzelnen Mitgliedstaaten benannten Sachverständigen, im Einklang mit den in der Interinstitutionellen Vereinbarung vom 13. April 2016 über bessere Rechtsetzung enthaltenen Grundsätzen *).

*) ABl. L 123 vom 12.5.2016, S. 1.

(6) Ein gemäß den Artikeln 22b, 23b Absatz 2a, 47, 52b und 54a erlassener delegierter Rechtsakt tritt in Kraft, wenn das Europäische Parlament und der Rat innerhalb einer Frist von zwei Monaten nach dem Datum der Übermittlung des Rechtsakts keine Einwände erheben oder wenn vor Ablauf dieser Frist das Europäische Parlament und der Rat beide der Kommission mitgeteilt haben, dass sie nicht die Absicht haben, Einwände zu erheben. Auf Initiative des Europäischen Parlaments oder des Rates wird diese Frist um zwei Monate verlängert.

Artikel 121b (weggefallen)

Artikel 121c (weggefallen)

Titel XIII Allgemeine Bestimmungen

Artikel 122

(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die be­treffenden zuständigen Behörden einander die Informationen mitteilen, durch die sichergestellt wird, dass die der Erteilung der Genehmigungen gemäß den Artikeln 40 und 77, der Zertifikate nach Artikel 111 Absaz 5 oder der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen eingehalten werden.

(2) Auf begründeten Antrag übermitteln die Mitgliedstaaten den zuständigen Behörden eines an­deren Mitgliedstaats oder der Agentur die in Artikel 111 Absatz 3 ge­nannten Berichte auf elektronischem Wege.

(3) Die gemäß Artikel 111 Absatz 1 erzielten Schlussfolgerungen gelten in der ge­samten Gemeinschaft.

Hat jedoch in Ausnahmefällen ein Mitgliedstaat aus Gründen der öffentlichen Gesundheit Bedenken gegen die Schlussfolgerungen, die im Anschluss an eine Inspektion nach Artikel 111 Absatz 1 erzielt wurden, so unterrichtet dieser Mitgliedstaat unverzüglich die Kommission und die Agentur. Die Agentur unterrichtet die betroffenen Mitgliedsstaaten.

Wird die Kommission über diese Meinungsverschiedenheiten informiert, so kann sie nach Konsultation der betroffenen Mitgliedstaaten den Inspektor, der die erste Inspektion durchgeführt hat, mit einer weiteren Inspektion beauftragen; der betreffende Inspektor kann von zwei Inspektoren aus von dem Streitfall nicht betroffenen Mitgliedstaaten begleitet werden.

Artikel 123

(1) Jeder Mitgliedstaat trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Entscheidungen über die Genehmigung für das Inverkehrbringen, deren Versagung oder Widerruf bzw. Zurücknahme, über die Aufhebung von Entscheidungen über die Versagung oder den Widerruf bzw. die Zurücknahme von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, über das Verbot der Abgabe sowie über die Zurückziehung aus dem Verkehr der Agentur unter Angabe von Gründen unverzüglich bekanntgegeben werden.

(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ist verpflichtet, den betreffenden Mitgliedstaaten unverzüglich alle von dem Inhaber getroffenen Maßnahmen zur Aussetzung des Inverkehrbringens eines Arzneimittels, dessen Rücknahme vom Markt, den Antrag auf Widerruf einer Genehmigung für das Inverkehrbringen oder die Nichtbeantragung einer Verlängerung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen mitzuteilen, wobei er ihnen die Gründe hierfür angibt. Insbesondere erklärt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, ob diese Maßnahmen auf einem der in den Artikeln 116 oder 117 Absatz 1 genannten Gründe beruhen.

(2a) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen nimmt die Mitteilung gemäß Absatz 2 dieses Artikels auch in Fällen vor, in denen die Maßnahme in einem Drittland getroffen wird und auf einem der in den Artikeln 116 oder 117 Absatz 1 genannten Gründe beruht.

(2b) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unterrichtet darüber hinaus die Agentur, wenn die in Absatz 2 oder 2a dieses Artikels genannte Maßnahme auf einem der in Artikel 116 und 117 Absatz 1 genannten Gründe beruht.

(2c) Die Agentur leitet die gemäß Absatz 2b eingegangenen Mitteilungen unverzüglich an alle Mitgliedstaaten weiter.

(3)Die Mitgliedstaaten tragen dafür Sorge, dass gemäß den Absätzen 1 und 2 ge­troffene Maßnahmen, die den Schutz der öffentlichen Gesundheit in Drittländern beeinträchtigen können, unverzüglich in geeigneter Weise der Weltgesundheits­organisation mitgeteilt werden, wobei der Agentur eine Kopie zu übermitteln ist.

(4) Jedes Jahr veröffentlicht die Agentur ein Verzeichnis der Arzneimittel, für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen in der Union abgelehnt, widerrufen oder ausgesetzt worden sind, deren Abgabe untersagt worden ist oder die aus dem Verkehr gezogen worden sind, einschließlich der Gründe für diese Maßnahmen.

Artikel 124

Die Mitgliedstaaten tauschen untereinander alle notwendigen Informationen zur Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in der Gemeinschaft her­gestellten und in Verkehr gebrachten homöopathischen Arzneimittel aus, insbesondere die in den Artikeln 122 und 123 genannten Informationen.

Artikel 125

Jede in dieser Richtlinie vorgesehene Entscheidung der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten muss eingehend begründet werden.

Sie wird dem Betreffenden unter Angabe der nach dem geltenden Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe und der Frist für die Einlegung dieser Rechtsbehelfe mitgeteilt.

Entscheidungen über die Erteilung oder den Widerruf einer Genehmigung für das Inverkehrbringen sind öffentlich zugänglich zu machen.

Artikel 126

Die Genehmigung für das Inverkehrbringen darf nur aus den in dieser Richtlinie aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt oder widerrufen werden.

Die Entscheidungen über die Unterbrechung der Herstellung und die Aussetzung der Einfuhr von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern, über das Verbot der Abgabe von Arzneimitteln und deren Zurückziehung aus dem Verkehr dürfen nur aus in den Artikeln 117 und 118 aufgeführten Gründen getroffen werden.

Artikel 126a

(1) Liegt keine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels vor, das gemäß dieser Richtlinie in einem anderen Mitgliedstaat genehmigt wurde, und ist auch kein entsprechender Antrag anhängig, so kann ein Mitgliedstaat das Inverkehrbringen dieses Arzneimittels aus Gründen der öffentlichen Gesundheit genehmigen.

(2) Macht ein Mitgliedstaat von dieser Möglichkeit Gebrauch, so trifft er die erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die Anforderungen dieser Richt­linie, insbesondere die Anforderungen der Titel V, VI, VIII, IX und XI, erfüllt sind. Die Mitgliedstaaten können beschließen, dass ­Arti­kel 63 Absätze 1 und 2 nicht für Arzneimittel gilt, die gemäß Absatz 1 genehmigt wurden.

(3) Vor Erteilung einer solchen Genehmigung für das Inverkehrbringen

a) unterrichtet der Mitgliedstaat den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in dem Mitgliedstaat, in dem das betreffende Arzneimittel genehmigt ist, von dem Vorhaben, gemäß diesem Artikel eine Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels zu erteilen;

b) kann der Mitgliedstaat die zuständige Behörde des genannten Mitgliedstaats ersuchen, Kopien des in Artikel 21 Absatz 4 genannten Beurteilungsberichts und der geltenden Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels zu übermitteln. Die zuständige Behörde des genannten Mitgliedstaats übermittelt auf Antrag innerhalb von 30 Tagen nach Eingang des Antrags eine Kopie des Beurteilungsberichts und der Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels.

(4) Die Kommission erstellt ein öffentlich zugängliches Register der nach Absatz 1 genehmigten Arzneimittel. Die Mitgliedstaaten unterrichten die Kommission, wenn ein Arzneimittel nach Absatz 1 genehmigt wird oder wenn die Geltungsdauer einer Genehmigung nach Absatz 1 endet, und teilen ihr den Namen oder die Firma und die ständige Anschrift des Genehmigungsinhabers mit. Die Kommission ändert das Arzneimittelregister entsprechend und macht das Register auf ihrer Website zugänglich.

(5) Die Kommission legt dem Europäischen Parlament und dem Rat spätestens am 30. April 2008 einen Bericht über die Anwendung dieser Bestimmung im Hinblick auf einen Vorschlag für etwaige erforderliche Änderungen vor.

Artikel 126b

Im Hinblick auf die Gewährleistung von Unabhängigkeit und Transparenz stellen die Mitgliedstaaten sicher, dass Bedienstete ihrer Zulassungsbehörden, Berichterstatter und Sachverständige, die mit der Genehmigung und Überwachung von Arzneimitteln befasst sind, keinerlei finanzielle oder sonstige Interessen in der pharmazeutischen Industrie haben, die ihre Neutralität beeinflussen könnten. Diese Personen geben jährlich eine Erklärung über ihre finanziellen Interessen ab.

Darüber hinaus tragen die Mitgliedstaaten dafür Sorge, daß die zuständige Behörde ihre Geschäftsordnung und die ihrer Ausschüsse, die Tagesordnungen ihrer Sitzungen, die Protokolle ihrer Sitzungen – mit den Beschlüssen, den Angaben über die Abstimmungen und den Begründungen der Abstimmungen einschließlich der Standpunkte von Minderheiten – öffentlich zugänglich macht.

Artikel 127

(1) Auf Antrag des Herstellers, des Ausführers oder der Behörden eines einführenden Drittlandes bescheinigen die Mitgliedstaaten, dass sich der Hersteller eines Arzneimittels im Besitz der Herstellungserlaubnis befindet. Bei der Ausgabe solcher Bescheinigungen halten die Mitgliedstaaten folgende Bedingungen ein:

a) Sie beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsbestimmungen der Weltgesundheitsorganisation.

b) Für zur Ausfuhr bestimmte Arzneimittel, die in ihrem Gebiet bereits zugelassen sind, stellen sie die gemäß Artikel 21 genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels bereit.

(2) Befindet sich der Hersteller nicht im Besitz einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, so muss er den für die Ausstellung der in Absatz 1 genannten Bescheinigung zuständigen Behörden eine Erklärung geben, warum er nicht über die genannte Genehmigung verfügt.

Artikel 127a

Soll ein Arzneimittel gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt werden und verweist der Ausschuss für Humanarzneimittel in seinem Gutachten auf empfohlene Bedingungen oder Beschränkungen im Sinne von Artikel 9 Absatz 4 Buchstaben c, ca, cb oder cc jener Verordnung, so kann die Kommission eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung über die Umsetzung dieser Bedingungen oder Beschränkungen gemäß den Artikeln 33 und 34 dieser Richtlinie erlassen.

Artikel 127b

Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass geeignete Sammelsysteme für nicht ver­wendete oder abgelaufene Arzneimittel bestehen.

Titel XIV Schlussbestimmungen

Artikel 128

Die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG, 89/342/EWG, 89/343/EWG, 89/381/EWG, 92/25/EWG, 92/26/EWG, 92/27/EWG, 92/28/EWG und 92/73/EWG, in der Fassung der in Anhang II Teil A aufgeführten Richtlinien, werden unbeschadet der Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang II Teil B genannten Umsetzungsfristen aufgehoben.

Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als Bezugnahmen auf die vorliegende Richtlinie und sind nach Maßgabe der Entsprechungstabelle in Anhang III zu lesen.

Artikel 129

Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften in Kraft.

Artikel 130

Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.

Übergangsvorschriften in Richtlinien und Verordnungen zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG

Richtlinie 2002/98/EG

(ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30)

Artikel 32 Umsetzung

(1) Die Mitgliedstaaten setzen die Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, die erforderlich sind, um dieser Richtlinie bis zum 8. Februar 2005 nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich davon in Kenntnis.

Wenn die Mitgliedstaaten diese Vorschriften erlassen, nehmen sie in den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten der Bezugnahme.

(2) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut der innerstaatlichen Rechtsvorschriften mit, die sie auf dem unter diese Richtlinie fallenden Gebiet bereits erlassen haben oder erlassen.

Richtlinie 2004/24/EG

(ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 85)

Artikel 2

(1) Die Mitgliedstaaten setzen die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, die erforderlich sind, um dieser Richtlinie bis zum 30. Oktober 2005 nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich davon in Kenntnis.

Wenn die Mitgliedstaaten diese Vorschriften erlassen, nehmen sie in den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten der Bezugnahme.

(2) Für die traditionellen pflanzlichen Arzneimittel gemäß Artikel 1, die bei Inkrafttreten dieser Richtlinie bereits in Verkehr sind, wenden die zuständigen Behörden die Bestimmungen dieser Richtlinie vor Ablauf von sieben Jahren nach ihrem Inkrafttreten an.

Richtlinie 2004/27/EG

(ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 34)

Artikel 2

Die Schutzzeiträume, die in Artikel 1 Nummer 8 zur Änderung von Artikel 10 Ab­satz 1 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehen sind, gelten nicht für Referenzarzneimittel, deren Genehmigung vor dem in Artikel 3 Absatz 1 genannten Datum der Umsetzung beantragt wurde.

Artikel 3

Die Mitgliedstaaten setzen die Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, die erforderlich sind, um dieser Richtlinie spätestens ab dem 30. Oktober 2005 nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich davon in Kenntnis.

Wenn die Mitgliedstaaten diese Vorschriften erlassen, nehmen sie in den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten der Bezugnahme.

Verordnung (EG) Nr. 1394/2007

(ABl. L 324 vom 10.12.2007, S. 121)

Artikel 29 Übergangszeitraum

(1) Arzneimittel für neuartige Therapien mit Ausnahme von biotechnologisch be­arbeiteten Gewebeprodukten, die sich im Einklang mit nationalen oder gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften am 30. Dezember 2008 bereits rechtmäßig in der Gemeinschaft im Verkehr befinden, müssen spätestens am 30. Dezember 2011 dieser Verordnung entsprechen.

(2) Biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte, die sich gemäß nationalen oder gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften am 30. Dezember 2008 bereits rechtmäßig in der Gemeinschaft im Verkehr befinden, müssen dieser Verordnung spätestens am 30. Dezember 2012 entsprechen.

(3) Abweichend von Artikel 3 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 297/95 wird für Anträge auf Genehmigung der in den Absätzen 1 und 2 des vorliegenden Artikels genannten Arzneimittel für neuartige Therapien keine Gebühr erhoben.

Artikel 30 Inkrafttreten

Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

Sie gilt ab dem 30. Dezember 2008.

Richtlinie 2009/120/EG

(ABl. L 242 vom 15.9.2009, S. 3)

Artikel 2

(1) Die Mitgliedstaaten setzen die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, um dieser Richtlinie bis zum 5. April 2010 nachzukommen. Sie teilen der Kommission unverzüglich den Wortlaut dieser Vorschriften mit und fügen eine Tabelle der Entsprechungen zwischen der Richtlinie und diesen innerstaat­lichen Vorschriften bei.

Bei Erlass dieser Vorschriften nehmen die Mitgliedstaaten in den Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten der Bezugnahme.

(2) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut der wichtigsten innerstaatlichen Rechtsvorschriften mit, die sie auf dem unter diese Richtlinie fallenden Gebiet erlassen.

Artikel 3

Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

Richtlinie 2010/84/EU

(ABl. L 348 vom 31.12.2010, S. 74)

Artikel 2 Übergangsbestimmungen

(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die Verpflichtung gemäß Artikel 104 Absatz 3 Buchstabe b der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der vorliegenden Richtlinie, derzufolge der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine Pharmakovigilanz-Stammdokumentation für eines oder mehrere Arzneimittel zu führen und auf Anfrage zur Verfügung zu stellen hat, für vor dem 21. Juli 2012 er­teilte Genehmigungen für das Inverkehrbringen entweder

a) ab dem Datum, an dem die Genehmigungen verlängert wurden, gilt, oder

b) ab dem 21. Juli 2015,

je nachdem, was zuerst eintritt.

(2) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass das Verfahren der Artikel 107m bis 107q der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der vorliegenden Richtlinie nur für Studien gilt, die nach dem 21. Juli 2012 begonnen wurden.

(3) Bezüglich der in Artikel 107 Absatz 3 der Richtlinie 2001/82/EG in der Fassung dieser Richtlinie vorgesehenen Verpflichtung des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen, Informationen über vermutete Nebenwirkungen elektronisch an die EudraVigilance-Datenbank zu übermitteln, stellen die Mitgliedstaaten sicher, dass diese Verpflichtung nach Ablauf von sechs Monaten Anwendung findet, nachdem die Datenbank über die betreffenden Funktionen verfügt und die Agentur dies bekanntgegeben hat.

(4) Bis die Agentur sicherstellen kann, dass die EudraVigilance-Datenbank über die in Artikel 24 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der Fassung der Verordnung (EG) Nr. 1235/2010 des Europäischen Parlaments und des Rates*) genannten Funktionen verfügt, teilen die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb von 15 Tagen nach dem Tag, an dem der betreffende Inhaber vom Ereignis Kenntnis erlangt hat, alle vermuteten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in der Union aufgetreten sind, der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats, in dessen Hoheitsgebiet das Ereignis eingetreten ist, und alle vermuteten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die im Hoheitsgebiet eines Drittstaates aufgetreten sind, der Agentur und erforderlichenfalls den zuständigen Behörden des Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel genehmigt wurde, mit.

*) Siehe Seite 1 dieses Amtsblatts.

(5) Bis die Agentur sicherstellen kann, dass die EudraVigilance-Datenbank über die in Artikel 24 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der Fassung der Verordnung (EG) Nr. 1235/2010 genannten Funktionen verfügt, kann die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats von den Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen verlangen, dass sie ihr innerhalb von 90 Tagen nach dem Tag, an dem der betreffende Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Kenntnis von dem Ereignis erlangt hat, alle nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen, die im Hoheitsgebiet dieses Mitgliedstaats aufgetreten sind, mitteilen.

(6) Innerhalb dieses Zeitraums stellt der Mitgliedstaat sicher, dass die in Absatz 4 genannten Mitteilungen über in seinem Hoheitsgebiet aufgetretene Ereignisse unverzüglich der EudraVigilance-Datenbank zur Verfügung gestellt werden, spätestens jedoch 15 Tage nach der Meldung der vermuteten schwerwiegenden Nebenwirkungen.

(7) Bezüglich der in Artikel 107b Absatz 1 der Richtlinie 2001/83 in der Fassung der vorliegenden Richtlinie geregelten Verpflichtung des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen, der Agentur regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte zu übermitteln, stellen die zuständigen nationalen Behörden sicher, dass diese Verpflichtung nach Ablauf von zwölf Monaten Anwendung findet, nachdem der Datenspeicher über die betreffenden Funktionen verfügt und die Agentur dies bekanntgegeben hat.

Bis die Agentur sicherstellen kann, dass die vereinbarten Funktionen für die Speicherung der regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte verfügbar sind, übermitteln die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen die regel­mäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte allen Mitgliedstaaten, in denen das Arzneimittel genehmigt wurde.

Artikel 3 Umsetzung

(1) Die Mitgliedstaaten erlassen und veröffentlichen bis zum 21. Juli 2012 die er­forderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften, um dieser Richtlinie nachzu­kommen. Sie teilen der Kommission unverzüglich den Wortlaut dieser Rechtsvorschriften mit.

Sie wenden diese Vorschriften ab dem 21. Juli 2012 an.

Bei Erlass dieser Vorschriften nehmen die Mitgliedstaaten in diesen Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten der Bezugnahme.

(2) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut der wichtigsten innerstaatlichen Rechtsvorschriften mit, die sie auf dem unter diese Richtlinie fallenden Gebiet erlassen.

Artikel 4 Inkrafttreten

Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

Richtlinie 2011/62/EU

(ABl. L 174 vom 1.7.2011, S. 74)

Artikel 2

(1) Die Mitgliedstaaten setzen die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, um dieser Richtlinie bis zum 2. Januar 2013 nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich davon in Kenntnis.

(2) Die Mitgliedstaaten wenden diese Vorschriften ab dem 2. Januar 2013 an.

Die Mitgliedstaaten wenden jedoch

a) ab dem 2. Juli 2013 die Vorschriften an, die erforderlich sind, um Artikel 1 Nummer 6 der vorliegenden Richtlinie in Bezug auf Artikel 46b Absatz 2 Buchstabe b und Artikel 46b Absätze 3 und 4 der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die vorliegende Richtlinie eingefügten Fassung nachzukommen; und

b) ab dem Datum drei Jahre nach der Veröffentlichung der delegierten Rechtsakte gemäß Artikel 1 Nummer 12 der vorliegenden Richtlinie die Vorschriften an, die erforderlich sind, um Artikel 12 Nummern 8, 9, 11 und 12 nachzukommen. Jedoch wenden die Mitgliedstaaten, die am 21. Juli 2011 über Systeme für den in Artikel 1 Nummer 11 der vorliegenden Richtlinie genannten Zweck ver­fü­gen, spätestens ab dem Datum sechs Jahre nach dem Anwendungsbeginn der in Ar­tikel 1 Nummer 12 der vorliegenden Richtlinie genannten delegierten Rechts­­akte die Bestimmungen an, die erforderlich sind, um Artikel 1 Nummern 8, 9, 11 und 12 der vorliegenden Richt­linie nachzukommen;

c) spätestens ab dem Datum ein Jahr nach der Veröffentlichung der in Artikel 85c Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die vorliegende Richtlinie eingefügten Fassung genannten delegierten Rechtsakte die Vorschriften an, die erforderlich sind, um Artikel 1 Nummer 20 der vorliegenden Richtlinie in Bezug auf Artikel 85c in der durch die vorliegende Richtlinie eingefügten Fassung nachzukommen.

(3) Bei Erlass der in Absatz 1 genannten Rechts- und Verwaltungsvorschriften nehmen die Mitgliedstaaten in diesen Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten der Bezugnahme.

(4) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission den Wortlaut der wichtigsten innerstaatlichen Vorschriften mit, die sie auf dem unter diese Richtlinie fallenden Gebiet erlassen.

Artikel 3

Die Kommission übermittelt dem Europäischen Parlament und dem Rat bis spätes­tens fünf Jahre nach dem Tag des Anwendungsbeginns der delegierten Rechtsakte gemäß Artikel 54a Absatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die vorliegende Richtlinie eingefügten Fassung einen Bericht, der Folgendes enthält:

a) eine nach Möglichkeit quantitative Daten enthaltende Beschreibung der Tendenzen im Bereich der Fälschung von Arzneimitteln, aufgeschlüsselt nach be­troffenen Arzneimittelkategorien, Vertriebskanälen einschließlich des Verkaufs an die Öffentlichkeit im Fernabsatz über Dienste der Informationsgesellschaft, betroffenen Mitgliedstaaten, Fälschungsarten und Herkunftsregionen dieser Arz­neimittel; und

b) eine Bewertung des Beitrags der in dieser Richtlinie vorgesehenen Maßnahmen zur Verhinderung des Eindringens gefälschter Arzneimittel in die legale Lieferkette. Bei dieser Bewertung werden insbesondere Artikel 54 Buchstabe o und Artikel 54a der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die vorliegende Richtlinie eingefügten Fassung überprüft.

Artikel 4

Um die in Artikel 54a Absatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die vor­liegende Richtlinie eingefügten Fassung genannten delegierten Rechtsakte erlassen zu können, führt die Kommission eine Studie durch, in der mindestens folgende Aspekte untersucht werden:

a) die technischen Optionen für das individuelle Erkennungsmerkmal der Sicherheitsmerkmale, die in Artikel 54 Buchstabe o der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die vorliegende Richtlinie eingefügten Fassung genannt sind;

b) die Optionen für den Umfang und die Einzelheiten der Prüfung der Echtheit des Arzneimittels, das die Sicherheitsmerkmale trägt. Bei dieser Bewertung werden die besonderen Merkmale der Lieferketten in den Mitgliedstaaten berücksichtigt;

c) die technischen Optionen für die Einrichtung und Verwaltung des in Artikel 54a Absatz 2 Buchstabe e der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die vorliegende Richtlinie eingefügten Fassung genannten Datenspeicher- und -abrufsystems.

In der Studie werden für jede Option der Nutzen, die Kosten und die Kostenwirksamkeit untersucht.

Artikel 5

Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

Verordnung (EU) 2017/745*) (Abl. L 117 vom 5.5.2017, S. 1)

*) Diese Verordnung trat am 25. Mai 2017 in Kraft; sie gilt ab 26. Mai 2020.

Artikel 120**) Übergangsbestimmungen

**) Siehe auch die Artikel 121 (Bewertung), 122 (Aufhebung) und 123 (Inkrafttreten und Geltungsbeginn) der Verordnung (EU) 2017/745, die in Band 6 des Pharma Kodex abgedruckt sind.

(1) Ab dem 26 Mai 2020 wird jede Veröffentlichung einer Notifizierung gemäß den Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG in Bezug auf eine Benannte Stelle ungültig.

(2) Bescheinigungen, die von Benannten Stellen vor dem 25. Mai 2017 gemäß den Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG ausgestellt wurden, bleiben bis zu dem in der Bescheinigung angegebenen Zeitpunkt gültig, außer im Fall von Bescheinigungen gemäß Anhang 4 der Richtlinie 90/385/EWG bzw. gemäß Anhang IV der Richtlinie 93/42/EWG, die spätestens am 27. Mai 2022 ihre Gültigkeit verlieren. Bescheinigungen, die von Benannten Stellen nach dem 25. Mai 2017 gemäß den Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG ausgestellt werden, behalten ihre Gültigkeit bis zum Ende des darin angegebenen Zeitraums, der fünf Jahre ab der Ausstellung nicht überschreiten darf. Sie verlieren jedoch spätestens am 27. Mai 2024 ihre Gültigkeit.

(3) Abweichend von Artikel 5 der vorliegenden Verordnung darf ein Produkt, für das eine Bescheinigung gemäß der Richtlinie 90/385/EWG oder der Richtlinie 93/42/EWG erteilt wurde, die gemäß Absatz 2 des vorliegenden Artikels gültig ist, nur in Verkehr gebracht oder in Betrieb genommen werden, sofern es ab dem Tag des Geltungsbeginns der vorliegenden Verordnung weiterhin einer dieser Richtlinien entspricht und sofern keine wesentlichen Änderungen der Auslegung und der Zweckbestimmung vorliegen. Die Anforderungen der vorliegenden Verordnung an die Überwachung nach dem Inverkehrbringen, die Marktüberwachung, die Vigilanz, die Registrierung von Wirtschaftsakteuren und von Produkten gelten jedoch anstelle der entsprechenden Anforderungen der genannten Richtlinien. Unbeschadet des Kapitels IV und Absatz 1 des vorliegenden Artikels ist die Benannte Stelle, die die in UnterAbsatz 1 genannte Bescheinigung ausgestellt hat, weiterhin für die angemessene Überwachung bezüglich aller geltenden Anforderungen an die von ihr zertifizierten Produkte verantwortlich.

(4) Produkte, die vor dem 26. Mai 2020 gemäß den Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG rechtmäßig in Verkehr gebracht wurden, und Produkte, die ab dem 26. Mai 2020 aufgrund einer Bescheinigung gemäß Absatz 2 des vorliegenden Artikels in Verkehr gebracht wurden können bis zum 27. Mai 2025 weiter auf dem Markt bereitgestellt oder in Betrieb genommen werden.

(5) Abweichend von den Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG können Produkte, die der vorliegenden Verordnung entsprechen, vor dem 26. Mai 2020 in Verkehr gebracht werden.

(6) Konformitätsbewertungsstellen, die dieser Verordnung entsprechen, können abweichend von den Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG bereits vor dem 26. Mai 2020 benannt und notifiziert werden. Benannte Stellen, die gemäß dieser Verordnung benannt und notifiziert wurden, können bereits vor dem 26. Mai 2020 die darin festgelegten Konformitätsbewertungsverfahren durchführen und Bescheinigungen gemäß dieser Verordnung ausstellen.

(7) Für Produkte, die dem Konsultationsverfahren gemäß Artikel 54 unterliegen, gilt Absatz 5 des vorliegenden Artikels, sofern die erforderlichen Benennungen für die Koordinierungsgruppe Medizinprodukte und die Expertengremien durchgeführt wurden.

(8) Abweichend von Artikel 10a und Artikel 10b Abs. 1 Buchstabe a der Richtlinie 90/385/EWG und von Artikel 14 Abs. 1 und 2 und Artikel 14a Abs. 1 Buchstaben a und b der Richtlinie 93/42/EWG wird angenommen, dass Hersteller, Bevollmächtigte, Importeure und Benannte Stellen, die im Zeitraum, der am späteren der in Artikel 123 Abs. 3 Buchstabe d genannten Daten beginnt und 18 Monate später endet, Artikel 29 und Artikel 56 Abs. 5 dieser Verordnung genügen, die Vorschriften und Bestimmungen erfüllen, die die Mitgliedstaaten nach Maßgabe des Beschlusses 2010/227/EU gemäß Artikel 10a der Richtlinie 90/385/EWG bzw. gemäß Artikel 14 Abs. 1 und 2 der Richtlinie 93/42/EWG sowie gemäß Artikel 10b Abs. 1 Buchstabe a der Richtlinie 90/385/EWG bzw. gemäß Artikel 14a Abs. 1 Buchstaben a und b der Richtlinie 93/42/EWG erlassen haben.

(9) Von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten gemäß Artikel 9 Abs. 9 der Richtlinie 90/385/EWG oder Artikel 11 Abs. 13 der Richtlinie 93/42/EWG erteilte Genehmigungen bleiben gemäß den darin enthaltenen Angaben gültig.

(10) Produkte, die gemäß Artikel 1 Abs. 6 Buchstaben f und g in den Geltungsbereich dieser Verordnung fallen und die nach den vor dem 26. Mai 2020 in den Mitgliedstaaten geltenden Regeln rechtmäßig in Verkehr gebracht oder in Betrieb genommen wurden, dürfen in den betreffenden Mitgliedstaaten weiterhin in Verkehr gebracht und in Betrieb genommen werden.

(11) Klinische Prüfungen, die gemäß Artikel 10 der Richtlinie 90/385/EWG oder Artikel 15 der Richtlinie 93/42/EWG vor dem 26. Mai 2020 eingeleitet wurden, dürfen weitergeführt werden. Ab dem 26. Mai 2020 sind jedoch Meldungen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und von Produktmängeln gemäß dieser Verordnung vorzunehmen.

(12) Bis die Kommission gemäß Artikel 27 Abs. 2 die Zuteilungsstellen benannt hat, gelten GS1, HIBCC und ICCBBA als benannte Zuteilungsstellen.

Artikel 121 Bewertung

Spätestens am 27. Mai 2027 bewertet die Kommission die Anwendung dieser Verordnung und erstellt einen Bewertungsbericht über die im Hinblick auf die darin enthaltenen Ziele erreichten Fortschritte; dabei werden auch die für die Durchführung dieser Verordnung erforderlichen Ressourcen bewertet. Besonders zu beachten ist die Rückverfolgbarkeit von Medizinprodukten anhand der in Artikel 27 vorgesehenen Erfassung der UDI durch Wirtschaftsakteure, Gesundheitseinrichtungen und Angehörige der Gesundheitsberufe.

Artikel 122 Aufhebung

Unbeschadet des Artikels 120 Abs. 3 und 4 dieser Verordnung und unbeschadet der Pflichten der Mitgliedstaaten und Hersteller zur Vigilanz und der Pflichten der Hersteller zum Bereithalten der Unterlagen gemäß den Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG werden jene Richtlinien mit Wirkung vom 26. Mai 2020 aufgehoben, mit Ausnahme von

— Artikel 8 und 10, Artikel 10b Abs. 1 Buchstaben b und c sowie Artikel 10b Abs. 2 und 3 der Richtlinie 90/385/EWG und den in den entsprechenden Anhängen festgelegten Pflichten zur Vigilanz und zu den Klinischen Prüfungen, die mit Wirkung vom späteren der in Artikel 123 Abs. 3 Buchstabe d dieser Verordnung genannten Daten aufgehoben werden,

— Artikel 10a und Artikel 10b Abs. 1 Buchstabe a der Richtlinie 90/385/EWG und den in den entsprechenden Anhängen festgelegten Pflichten zur Registrierung von Produkten und Wirtschaftsakteuren und Bescheinigungen zu melden, die nach Ablauf von 18 Monaten nach dem späteren der in Artikel 123 Abs. 3 Buchstabe d dieser Verordnung genannten Daten aufgehoben werden,

— Artikel 10, Artikel 14a Abs. 1 Buchstaben c und d, Artikel 14a Abs. 2, Artikel 14a Abs. 3 und Artikel 15 der Richtlinie 93/42/EWG und den in den entsprechenden Anhängen festgelegten Pflichten zur Vigilanz und zu den Klinischen Prüfungen, die mit Wirkung vom späteren der in Artikel 123 Abs. 3 Buchstabe d dieser Verordnung genannten Daten aufgehoben werden, und

— Artikel 14 Abs. 1 und 2 sowie Artikel 14a Abs. 1 Buchstaben a und b der Richtlinie 93/42/EWG und den in den entsprechenden Anhängen festgelegten Pflichten zur Registrierung von Produkten und Wirtschaftsakteuren und Bescheinigungen zu melden, die nach Ablauf von 18 Monaten nach dem späteren der in Artikel 123 Abs. 3 Buchstabe d dieser Verordnung genannten Daten aufgehoben werden.

Bezüglich der in Artikel 120 Abs. 3 und 4 der vorliegenden Verordnung genannten Produkte gelten die in Abs. 1 genannten Richtlinien weiter bis zum 27. Mai 2025, soweit dies zur Anwendung der genannten Absätze notwendig ist.

Ungeachtet des Absatzes 1 bleiben die Verordnungen (EU) Nr. 207/2012 und (EU) Nr. 722/2012 in Kraft und weiterhin gültig, sofern und solange sie nicht durch Durchführungsrechtsakte, die die Kommission gemäß der vorliegenden Verordnung erlässt, aufgehoben werden.

Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als Bezugnahmen auf diese Verordnung und sind nach der Entsprechungstabelle in Anhang XVII der vorliegenden Verordnung zu lesen.

Artikel 123 Inkrafttreten und Geltungsbeginn

(1) Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

(2) Sie gilt ab dem 26. Mai 2020.

(3) Abweichend von Absatz 2 gilt Folgendes:

a) Die Artikel 35 bis 50 gelten ab dem 26. November 2017. Die den Benannten Stellen gemäß den Artikeln 35 bis 50 erwachsenden Verpflichtungen gelten jedoch von dem genannten Tag an bis zum 26. Mai 2020 nur für diejenigen Stellen, die einen Antrag auf Benennung gemäß Artikel 38 einreichen;

b) die Artikel 101 und 103 gelten ab dem 26. November 2017;

c) Artikel 102 gilt ab dem 26. Mai 2018;

d) unbeschadet der Verpflichtungen der Kommission gemäß Artikel 34 gelten — wenn aufgrund von Umständen, die bei der Erstellung des Plans gemäß Artikel 34 Abs. 1 nach vernünftiger Einschätzung nicht vorhersehbar waren, Eudamed am 26. Mai 2020 nicht voll funktionsfähig ist — die Pflichten und Anforderungen im Zusammenhang mit Eudamed, ab dem Datum, das sechs Monaten nach dem Tag der Veröffentlichung der Bekanntmachung gemäß Artikel 34 Abs. 3 entspricht. Die Bestimmungen, auf die im vorstehenden Satz Bezug genommen wird, sind:

— Artikel 29,

— Artikel 31,

— Artikel 32,

— Artikel 33 Abs. 4,

— Artikel 40 Abs. 2 Satz 2,

— Artikel 42 Abs. 10a,

— Artikel 43 Abs. 2,

— Artikel 44 Abs. 12 UnterAbsatz 2,

— Artikel 46 Abs. 7 Buchstabe d und e,

— Artikel 53 Abs. 2,

— Artikel 54 Abs. 3,

— Artikel 55 Abs. 1,

— Artikel 70 bis 77,

— Artikel 78 Abs. 1 bis 13,

— Artikel 79 bis 82,

— Artikel 86 Abs. 2,

— Artikel 87 und 88,

— Artikel 89 Abs. 5 und 7 und Artikel 89 Abs. 8 UnterAbsatz 3,

— Artikel 90,

— Artikel 93 Abs. 4, 7 und 8,

— Artikel 95 Abs. 2 und 4,

— Artikel 97 Abs. 2 letzter Satz,

— Artikel 99 Abs. 4,

— Artikel 120 Abs. 3 UnterAbsatz 1 Satz 2.

Bis Eudamed voll funktionsfähig ist, gelten die entsprechenden Bestimmungen der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG weiter zur Erfüllung der Pflichten, die in den in Absatz 1 des vorliegenden Buchstabens genannten Bestimmungen festgelegt sind, bezüglich des Informationsaustauschs, einschließlich insbesondere Informationen zur Vigilanzberichterstattung, zu klinischen Prüfungen, zur Registrierung von Produkten und Wirtschaftsakteuren und Bescheinigungen.

e) Artikel 29 Abs. 4 und Artikel 56 Abs. 5 kommen 18 Monate nach dem späteren der unter Buchstabe d genannten Daten zur Anwendung;

f) für implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III kommt Artikel 27 Abs. 4 ab dem 26. Mai 2021 zur Anwendung. Für Produkte der Klasse IIa und der Klasse IIb kommt Artikel 27 Abs. 4 ab dem 26. Mai 2023 zur Anwendung. Für Produkte der Klasse I kommt Artikel 27 Abs. 4 ab dem 26. Mai 2025 zur Anwendung;

g) für wiederverwendbare Produkte, bei denen der UDI-Träger auf dem Produkt selbst zu platzieren ist, kommt Artikel 27 Abs. 4 zwei Jahre nach dem in Buchstabe f dieses Absatzes genannten Datum für die jeweilige Produktklasse gemäß dem genannten Buchstaben zur Anwendung;

h) das Verfahren gemäß Artikel 78 findet unbeschadet des Artikels 78 Abs. 14 ab dem 26. Mai 2027 Anwendung.

i) Artikel 120 Abs. 12 gilt ab dem 26. Mai 2019.

Anhang I

Analytische, toxikologisch-pharmakologische und ärztliche oder klinische Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimitteln

Inhaltsverzeichnis

Einführung und allgemeine Grundlagen

Teil I: Standardanforderungen an einen Zulassungsantrag

1. Modul 1: Administrative Angaben
1.1 Inhaltsverzeichnis
1.2 Antragsformular
1.3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Beschriftung und Packungsbeilage
1.3.1 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
1.3.2 Beschriftung und Packungsbeilage
1.3.3 Modelle (Mock-ups) und Muster
1.3.4 In den Mitgliedstaaten bereits genehmigte Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels
1.4 Angaben zu den Sachverständigen
1.5 Spezifische Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten
1.6 Umweltverträglichkeitsprüfung

2. Modul 2: Zusammenfassungen
2.1 Gesamtinhaltsverzeichnis
2.2 Einführung
2.3 Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität
2.4 Präklinische Übersicht
2.5 Klinische Übersicht
2.6 Präklinische Zusammenfassung
2.7 Klinische Zusammenfassung

3. Modul 3: Chemische, pharmazeutische und biologische Informationen zu Arzneimitteln, die chemische und/oder biologische Wirkstoffe enthalten
3.1 Format und Präsentation
3.2 Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
3.2.1 Wirkstoff(e)
3.2.1.1 Allgemeine Informationen und Informationen über die Ausgangs- und Rohstoffe
3.2.1.2 Herstellungsprozess des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
3.2.1.3 Charakterisierung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
3.2.1.4 Kontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
3.2.1.5 Referenzstandards oder -materialien
3.2.1.6 Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs
3.2.1.7 Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
3.2.2 Fertigarzneimittel
3.2.2.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Fertigarzneimittels
3.2.2.2 Pharmazeutische Entwicklung
3.2.2.3 Herstellungsprozess des Fertigarzneimittels
3.2.2.4 Kontrolle der Hilfsstoffe
3.2.2.5 Kontrolle des Fertigarzneimittels
3.2.2.6 Referenzstandards oder -materialien
3.2.2.7 Behältnis und Verschluss des Fertigarzneimittels
3.2.2.8 Haltbarkeit des Fertigarzneimittels

4. Modul 4: Präklinische Berichte
4.1 Format und Präsentation
4.2 Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
4.2.1 Pharmakologie
4.2.2 Pharmakokinetik
4.2.3 Toxikologie

5. Modul 5: Berichte über klinische Studien
5.1 Format und Präsentation
5.2 Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
5.2.1 Berichte über biopharmazeutische Studien
5.2.2 Berichte über Studien zur Pharmakokinetik unter Einsatz von menschlichem Biomaterial
5.2.3 Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen
5.2.4 Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen
5.2.5 Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
5.2.5.1 Berichte über kontrollierte klinische Studien zur angegebenen Indikation
5.2.5.2 Berichte über unkontrollierte klinische Studien, Berichte über Analysen der Daten aus mehr als einer Studie und weitere Berichte über klinische Studien
5.2.6 Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen
5.2.7 Prüfbögen und Datenblätter

Teil II: Spezifische Zulassungsanträge und Anforderungen
1. Allgemeine medizinische Verwendung
2. Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen
3. Unter besonderen Umständen erforderliche zusätzliche Angaben
4. Biologische Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen
5. Fixe Kombinationen
6. Unterlagen bei Anträgen unter außergewöhnlichen Umständen
7. Gemischte Zulassungsanträge

Teil III: Besondere Arzneimittel
1. Biologische Arzneimittel
1.1 Aus Plasma gewonnene Arzneimittel
1.2 Vakzine
2. Radiopharmazeutika und ihre Vorstufen
2.1 Radiopharmazeutika
2.2 Vorstufen von Radiopharmazeutika zum Zweck der radioaktiven Markierung
3. Homöopathische Arzneimittel
4. Pflanzliche Arzneimittel
5. Arzneimittel für seltene Leiden (orphan drugs)

Teil IV: Arzneimittel für neuartige Therapien

1. Einleitung
2. Begriffsbestimmungen
2.1. Gentherapeutikum
2.2 Somatisches Zelltherapeutikum
3. Besondere Anforderungen zu Modul 3
3.1. Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien
3.2. Besondere Anforderungen an Gentherapeutika
3.3. Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte
3.4. Besondere Anforderungen an Medizinprodukte enthaltende Arzneimittel für neuartige Therapien
4. Besondere Anforderungen zu Modul 4
4.1. Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien
4.2. Besondere Anforderungen an Gentherapeutika
4.3. Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte
5. Besondere Anforderungen zu Modul 5
5.1. Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien
5.2. Besondere Anforderungen an Gentherapeutika
5.3. Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika
5.4. Besondere Anforderungen an biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte

Einführung und allgemeine Grundlagen

(1) Die Angaben und Unterlagen, die einem Antrag auf Genehmigung für das In­verkehrbringen gemäß Artikel 8 und Artikel 10 Absatz 1 beiliegen müssen, sind entsprechend den Anforderungen dieses Anhangs vorzulegen und müssen sich an den Leitlinien orientieren, die die Kommission unter folgendem Titel ver­öffentlicht hat: Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 2B, Mitteilung an die Antragsteller, Humanarzneimittel, Struktur und Inhalt des Antrags, Common Technical Document (CTD).

(2) Die Angaben und Unterlagen sind in Form von fünf Modulen vorzulegen: Modul 1 enthält die spezifischen administrativen Daten für die Europäische Gemeinschaft, Modul 2 enthält Zusammenfassungen zur Qualität, Präklinik und Klinik, Modul 3 enthält chemische, pharmazeutische und biologische Infor­mationen, Modul 4 enthält präklinische Berichte und Modul 5 enthält Berichte über klinische Studien. Durch diesen Aufbau wird ein einheitliches Format für alle Gebiete der ICH*) (Europäische Gemeinschaft, Vereinigte Staaten, Japan) erreicht. Diese fünf Module sind unter strenger Einhaltung des Formats, des Inhalts und des Nummerierungssystems vorzulegen, die in Band 2B der vor­stehend genannten Mitteilung an die Antragsteller in allen Einzelheiten ausgeführt werden.

*) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Internationale Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln).

(3) Der für die Europäische Gemeinschaft spezifische Antragsaufbau nach dem CTD gilt für sämtliche Zulassungsanträge jeglicher Art, ungeachtet des jewei­ligen Verfahrens (zentralisiertes Verfahren, gegenseitige Anerkennung oder nationale Zulassung) und unabhängig davon, ob sie auf einem vollständigen oder einem verkürzten Antragsverfahren beruhen. Ebenso gilt er für alle Arten von Arzneimitteln, darunter auch neue chemische Stoffe, Radiopharmazeutika, Plas­maderivate, Impfstoffe, pflanzliche Arzneimittel usw.

(4) Bei der Zusammenstellung des Zulassungsantrages sollten die Antragsteller auch die wissenschaftlichen Leitlinien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Humanarzneimitteln berücksichtigen, die vom Ausschuss für Arz­neispezialitäten (Committee for Proprietory Medicinal Products – CPMP) verabschiedet und von der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (European Medicine Evaluation Agency – EMEA) veröffentlicht wurden; dies gilt ebenso für die übrigen Leitlinien der Gemeinschaft im Arz­neimittelbereich, die die Kommission in den einzelnen Bänden der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat.

(5) Hinsichtlich der qualitätsbezogenen Teile (chemische, pharmazeutische und biologische Informationen) des Dossiers sind alle Monografien und die allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs maßgeblich.

(6) Beim Herstellungsprozess sind die Anforderungen der Richtlinie 91/356/EWG der Kommission zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Arznei­mittel*) sowie die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis einzuhal­ten, die die Kommission in Band 4 der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat.

*) ABl. L 193 vom 17.7.1991, S. 30.

(7) Der Antrag muss sämtliche Informationen enthalten, die für die Beurteilung des betreffenden Arzneimittels relevant sind, unabhängig davon, ob sie für das Arzneimittel günstig oder ungünstig ausfallen. Insbesondere sind auch alle relevanten Einzelheiten etwaiger unvollständiger oder abgebrochener pharmakotoxikologischer oder klinischer Versuche oder Prüfungen mit dem Arzneimittel und/oder abgeschlossener Prüfungen bezüglich therapeutischer Indikationen, die nicht unter den Antrag fallen, anzugeben.

(8) Bei allen klinischen Prüfungen, die innerhalb der Europäischen Gemeinschaft durchgeführt werden, sind die Anforderungen der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln*) einzuhalten. Damit bei der Beurteilung eines Antrags auch jene klinischen Prüfungen berücksichtigt werden, die außerhalb der Europäischen Gemeinschaft für solche Arzneimittel vorgenommen werden, die für die Verwendung innerhalb der Gemeinschaft bestimmt sind, sind die Konzeption dieser Prüfungen sowie ihre Durchführung und die Berichterstattung darüber hinsichtlich der Grundsätze der guten klinischen Praxis und der Ethik an Grundsätzen auszurichten, die den Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG entsprechen. Sie sind im Einklang mit ethischen Grundsätzen auszuführen, wie sie beispielsweise in der Deklaration von Helsinki wiedergegeben sind.

*) ABl. L 121 vom 1.5.2001, S. 34.

(9) Präklinische (pharmako-toxikologische) Studien sind nach den Bestimmungen der Guten Laborpraxis durchzuführen, die in der Richtlinie 87/18/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen Stoffen*) sowie in der Richtlinie 88/320/EWG des Rates über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP)**) festgelegt sind.

*) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 29.

**) ABl. L 145 vom 11.6.1988, S. 35.

(10) Die Mitgliedstaaten gewährleisten zudem, dass alle Versuche an Tieren gemäß der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur An­näherung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere durchgeführt werden.

(11) Um die Nutzen-Risiko-Bewertung zu überwachen, ist der zuständigen Behörde jedeneueInformation,dienichtimursprünglichenAntragenthaltenist,so­wie jede Information aus der Pharmakovigilanz vorzulegen. Nachdem eine Zulassung erteilt wurde, ist den zuständigen Behörden jede Änderung der Daten im Dossier entsprechend den Vorschriften der Verordnungen (EG) Nr. 1084/2003*) und (EG) Nr. 1085/2003**) der Kommission, in ihrer geltenden Fassung, oder gegebenenfalls entsprechend einzelstaatlichen Vorschriften sowie entsprechend den Anforderungen, die die Kommission in Band 9 der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat, vorzulegen.

*) ABl. L 159 vom 27.6.2003, S. 1.

**) ABl. L 159 vom 27.6.2003, S. 24.

Der vorliegende Anhang ist in vier Teile untergliedert:

• Teil I enthält eine Beschreibung des Antragsformulars, der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung, der Packungsbeilage und der Anforderungen an die Präsentation von vollständigen Anträ­gen (Module 1 bis 5).

• Teil II enthält die Ausnahmen bei „spezifischen Anträgen“, d.h. bei allgemeiner medizinischer Verwendung, bei im Wesentlichen gleichen Arz­neimitteln, bei fixen Kombinationen, bei ähnlichen biologischen Arznei­mitteln, bei Zulassungen unter außergewöhnlichen Bedingungen und bei gemischten Anträgen (teils mit wissenschaftlicher Bibliografie, teils mit eigenen Studien).

• Teil III befasst sich mit den „besonderen Anforderungen an Anträge“ für bio­logische Arzneimittel (Plasma-Stammdokumentation, Impfantigen-Stammdokumentation), Radiopharmazeutika, homöopathische und pflanzliche Arzneimittel und Arzneimittel für seltene Leiden.

• Teil IV regelt die Anträge bei „Arzneimitteln für neuartige Therapien“ und enthält besondere Anforderungen für Gentherapeutika (unter Einsatz autologer oder allogener menschlicher Systeme oder auch xenogener Systeme) und für Zelltherapeutika menschlichen oder tierischen Ursprungs, und xenogenen Produkten, die für die Transplantation bestimmt sind.

Teil I Standardanforderungen an einen Zulassungsantrag

1. Modul 1: Administrative Aufgaben

1.1 Inhaltsverzeichnis Für die Module 1 bis 5 des eingereichten Antrages ist ein vollständiges Inhaltsverzeichnis vorzulegen.

1.2 Antragsformular Für das Arzneimittel, auf das sich der Antrag bezieht, sind sein Name und der Name des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) sowie die Darreichungsform, die Art der Anwendung, die Stärke und die Art des Behältnisses, einschließlich der Packungsgröße, anzugeben.

Es sind der Name und die Anschrift des Antragstellers, der Name und die Anschrift der Hersteller und der Standorte, die an den einzelnen Herstellungsphasen beteiligt sind, (einschließlich des Herstellers des Fertigprodukts und des Herstellers/der Hersteller des Wirkstoffs/der Wirkstoffe) sowie gegebenenfalls der Name und die Anschrift des Importeurs anzu­geben.

Der Antragsteller gibt an, um welche Art von Antrag es sich handelt und welche Muster gegebenenfalls beigelegt werden.

Den administrativen Daten sind Abschriften der in Artikel 40 festgelegten Herstellungserlaubnis sowie eine Liste der Länder, in denen bereits eine Zulassung erteilt wurde, Abschriften aller von den Mitgliedstaaten ge­nehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 und schließlich eine Liste von Ländern, in denen ein Antrag gestellt wurde, beizufügen.

Wie anhand des Antragsformulars zu erkennen ist, muss der Antragsteller u. a. ausführliche Angaben zu folgenden Punkten machen: das Arznei­mittel, auf das sich der Antrag bezieht, die Rechtsgrundlage des Antrags, der vorgeschlagene Zulassungsinhaber und der/die Hersteller, der Status als Arzneimittel für seltene Leiden, die wissenschaftliche Beratung und das pädiatrische Entwicklungsprogramm.

1.3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage

1.3.1 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 vorschlagen.

1.3.2 Etikettierung und Packungsbeilage

Es ist ein Textvorschlag für die Etikettierung auf der Primärverpackung und auf der äußeren Umhüllung sowie für die Packungsbeilage vorzulegen. Dabei sind die verbindlichen Auflagen, die in Titel V über die Etikettierung von Humanarzneimitteln (Artikel 63) und über die Packungsbeilage (Artikel 59) aufgeführt sind, in allen Punkten einzuhalten.

1.3.3 Modelle (mock-ups) und Muster

Der Antragsteller muss für die Primärverpackung, die äußere Umhüllung, die Beschriftung und die Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels Muster und/oder Modelle vorlegen.

1.3.4 In den Mitgliedstaaten bereits genehmigte Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels

Den administrativen Daten des Antragsformulars sind gegebenenfalls Abschriften aller in den Mitgliedstaaten bereits genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 und 21 sowie eine Liste der Länder, in denen bereits ein Antrag gestellt wurde, beizu­fügen.

1.4 Angaben zu den Sachverständigen

Gemäß Artikel 12 Absatz 2 müssen die Sachverständigen ihre Anmerkungen zu den Angaben und Unterlagen, aus denen der Antrag besteht, insbesondere zu den Modulen 3, 4 und 5 (chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation, präklinische Dokumentation bzw. klinische Dokumentation) in ausführlichen Berichten vorlegen. Dabei wird von den Sachverständigen verlangt, dass sie sich mit den kritischen Fragen hinsichtlich der Qualität des Arzneimittels und der an Tieren und Menschen durchgeführten Untersuchungen befassen und alle Daten aufzeigen, die für die Bewertung sachdienlich sind.

Um diesen Auflagen gerecht zu werden, sind eine Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität, ein präklinischer Überblick (Daten aus Untersuchungen an Tieren) und ein klinischer Überblick vorzulegen, die in Modul 2 des Antrags enthalten sein müssen. Modul 1 muss eine von den Sachverständigen unterzeichnete Erklärung enthalten, in der ihr Ausbildungsprofil und ihre Berufserfahrung knapp beschrieben sind. Die Sachverständigen müssen über die geeignete fachliche oder berufliche Befähigung verfügen. Es ist anzugeben, welches berufliche Verhältnis zwischen Sachverständigem und Antragsteller besteht.

1.5 Spezifische Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten

Die spezifischen Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten werden in Teil II dieses Anhangs behandelt.

1.6 Umweltverträglichkeitsprüfung

Zulassungsanträge müssen gegebenenfalls eine zusammenfassende Beurteilung möglicher Umweltgefährdungen durch die Verwendung und/oder Beseitigung des Arzneimittels sowie Vorschläge für geeignete Beschrif­tungen enthalten. Es ist auch auf eine Umweltgefährdung in Verbindung mit der Freisetzung von Arzneimitteln einzugehen, die genetisch verän­derte Organismen (GVO) im Sinne von Artikel 2 der Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates über die absichtliche Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die Umwelt und zur Aufhebung der Richtlinie 90/220/EWG des Rates*) enthalten bzw. aus solchen bestehen.

*) ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1.

Die einschlägigen Angaben zur Umweltgefährdung müssen in Form einer Anlage zu Modul 1 vorliegen.

Diese Angaben sind entsprechend der Richtlinie 2001/18/EG zu machen und es sind dabei sämtliche von der Kommission in Verbindung mit der Umsetzung dieser Richtlinie veröffentlichten Leitfäden zu berücksichtigen.

Die Angaben umfassen:

• eine Einführung,

• eine Abschrift aller schriftlicher Zustimmungen für die absichtliche Freisetzung des/der GVO in die Umwelt zu Forschungs- und Entwicklungszwecken gemäß Teil B der Richtlinie 2001/18/EG,

• die gemäß den Anhängen II bis IV der Richtlinie 2001/18/EG erforderlichen Angaben einschließlich der angewandten Nachweis- und Bestimmungsmethoden und des GVO-Codes sowie alle weiteren An­gaben über den GVO oder das Arzneimittel, die für die Beurteilung der Umweltverträglichkeit von Bedeutung sind,

• einen Bericht über die gemäß den Bestimmungen des Anhangs II der Richtlinie 2001/18/EG durchgeführte Umweltverträglichkeits­prüfung auf der Grundlage der in den Anhängen III und IV derselben Richtlinie genannten Angaben,

• eine unter Berücksichtigung aller vorstehend genannten Informationen und der Umweltverträglichkeitsprüfung erstellte Schlussfolgerung, in der eine zweckmäßige Strategie für das Risikomanagement vorgeschlagen wird, die einen Plan für die Überwachung nach dem Inverkehrbringen umfasst und alle besonderen Angaben nennt, welche für den fraglichen GVO und das betreffende Arzneimittel in der Zusammen­fassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage erscheinen müssen,

• geeignete Maßnahmen zur Information der Öffentlichkeit.

Ferner müssen darin eine datierte Unterschrift des Verfassers, Angaben zu seinem Ausbildungsprofil und zu seiner Berufserfahrung sowie eine Erklärung darüber, welche Verbindung zwischen Verfasser und Antrag­steller besteht, enthalten sein.

2. Modul 2: Zusammenfassungen

Zweck dieses Moduls ist es, die chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten, die präklinischen und klinischen Daten, die jeweils Gegenstand von Modul 3, 4 bzw. 5 des Antrages sind, zusammenzufassen und zudem die in Artikel 12 dieser Richtlinie beschriebenen Berichte/Über­sichten vorzulegen.

Kritische Fragen sind aufzugreifen und zu analysieren. Es sind Zusam­menfassungen des Sachverhalts, u.a. auch in Tabellenformat, vorzulegen. Diese Berichte müssen Querverweise auf die Tabellenformate oder die Angaben in der Hauptdokumentation enthalten, die in Modul 3 (chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation), Modul 4 (prä­klinische Dokumentation) und Modul 5 (klinische Dokumentation) vorliegt.

Die in Modul 2 enthaltenen Informationen sind entsprechend dem For­mat, Inhalt und Nummerierungssystem vorzulegen, die in Band 2B der Mitteilung an die Antragsteller ausgeführt wurden. In Bezug auf die Übersichten und Zusammenfassungen sind die hier aufgeführten wesentlichen Grundsätze und Anforderungen einzuhalten:

2.1 Gesamtinhaltsverzeichnis

Modul 2 muss ein Inhaltsverzeichnis der in den Modulen 2 bis 5 vorge­legten wissenschaftlichen Unterlagen enthalten.

2.2 Einführung

Es sind Angaben zur pharmakotherapeutischen Gruppe, Wirkungsweise und vorgeschlagenen klinischen Verwendung der Arzneimittel, für die der Zulassungsantrag gestellt wird, zu machen.

2.3 Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität

Eine Übersicht über die Informationen bezüglich der chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten ist in Form einer Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität vorzulegen.

Auf entscheidende kritische Parameter und Fragen hinsichtlich qualitätsbezogener Aspekte ist ebenso hinzuweisen wie auf die Begründung, falls von den einschlägigen Leitlinien abgewichen wurde. Dieses Dokument deckt sich in Erfassungsbereich und Aufbau mit den entsprechenden ausführlichen Daten, die unter Modul 3 vorgelegt werden.

2.4 Präklinische Übersicht

Hier ist eine integrierte kritische Einschätzung der anhand von Tierver­suchen oder in vitro Versuchen vorgenommenen präklinischen Bewertung des Arzneimittels erforderlich. Dies umfasst auch eine Erörterung und Begründung der Prüfstrategie und einer etwaigen Abweichung von den einschlägigen Leitlinien.

Außer bei biologischen Arzneimitteln gehört dazu auch die Beurteilung der Verunreinigungen und Abbauprodukte sowie ihrer möglichen phar­makologischen und toxikologischen Wirkungen. Es ist ferner zu erörtern, welche Folgen etwaige Unterschiede in der Chiralität, in der chemischen Form und im Verunreinigungsprofil zwischen dem in den präklinischen Studien verwendeten Prüfpräparat und dem künftigen Handelspräparat haben.

Im Falle biologischer Arzneimittel ist die Vergleichbarkeit des in präklinischen und klinischen Studien verwendeten Materials mit dem künftigen Handelspräparat zu bewerten.

Für jeden neuartigen Hilfsstoff ist eine eigene Sicherheitsbewertung erforderlich.

Es ist zu bestimmen, welche Merkmale des Arzneimittels in den präklinischen Studien nachgewiesen wurden, und die Bedeutung der Erkennt­nisse für die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei dessen beabsichtigter klinischer Verwendung beim Menschen sind zu erörtern.

2.5 Klinische Übersicht

Die klinische Übersicht soll eine kritische Analyse der in der klinischen Zusammenfassung und in Modul 5 enthaltenen klinischen Daten bieten. Es ist der Ansatz für die klinische Entwicklung des Arzneimittels, ein­schließlich des kritischen Studiendesigns, der studienbezogenen Entscheidungen und der Studiendurchführung anzugeben.

Es ist ein kurzer Überblick über die klinischen Erkenntnisse, einschließlich wichtiger Einschränkungen sowie einer Nutzen-Risiko-Bewertung anhand der Ergebnisse der klinischen Studien, vorzulegen. Zudem ist zu interpretieren, inwiefern die Erkenntnisse hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit die vorgeschlagene Dosis und die Zielindikationen unter­mauern, und zu bewerten, wie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und andere Vorgehensweisen es ermöglichen, den Nutzen zu optimieren und die Risiken zu kontrollieren.

Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, die während der Entwicklung auftraten, sowie ungelöste Fragen sind zu erläutern.

2.6 Präklinische Zusammenfassung

Die Ergebnisse der pharmakologischen, pharmakokinetischen und toxikologischen Studien, die an Tieren oder in vitro durchgeführt wurden, sind als Zusammenfassungen des Sachverhalts in Text- und Tabellenform in folgender Reihenfolge vorzulegen:

• Einführung,

• Pharmakologie: Zusammenfassung in Textform,

• Pharmakologie: Zusammenfassung in Tabellenform,

• Pharmakokinetik: Zusammenfassung in Textform,

• Pharmakokinetik: Zusammenfassung in Tabellenform,

• Toxikologie: Zusammenfassung in Textform,

• Toxikologie: Zusammenfassung in Tabellenform.

2.7 Klinische Zusammenfassung

Eine detailierte, sachbezogene Zusammenfassung der in Modul 5 enthaltenen klinischen Daten über das Arzneimittel ist vorzulegen. Dies umfasst auch die Ergebnisse aller biopharmazeutischen Studien, der klinischen Studien zur Pharmakologie und der klinischen Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Es ist eine Übersichtsdarstellung der einzelnen Studien erforderlich.

Die zusammengefassten klinischen Informationen sind in folgender Reihen­folge vorzulegen:

• Zusammenfassung der Studien zur Biopharmazeutik und verwandter Analysemethoden,

• Zusammenfassung der klinischen Studien zur Pharmakologie,

• Zusammenfassung der klinischen Wirksamkeitsstudien,

• Zusammenfassung der klinischen Unbedenklichkeitsstudien,

• Übersichtsdarstellungen der einzelnen Studien.

3. Modul 3: Chemische, pharmazeutische und biologische Informationen zu Arzneimitteln, die chemische und/oder biologische Wirkstoffe enthalten

3.1 Format und Präsentation

Modul 3 hat folgenden allgemeinen Aufbau:

• Inhaltsverzeichnis

• Gesamtheit der Daten

– Wirkstoff

Allgemeine Angaben

– Nomenklatur

– Struktur

– Allgemeine Eigenschaften

Herstellung

– Hersteller

– Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskon­trollen

– Materialkontrollen

– Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischen­produkte

– Prozessvalidierung und/oder -bewertung

– Entwicklung des Herstellungsprozesses

Charakterisierung

– Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale

– Verunreinigungen

Kontrolle des Wirkstoffs

– Spezifikation

– Analytische Verfahren

– Validierung der analytischen Verfahren

– Chargenanalysen

– Begründung der Spezifikation

Referenzstandards oder -materialien

Behältnis und Verschlusssystem

Stabilität

– Zusammenfassung und Schlussfolgerungen zur Stabilität

– Stabilitätsstudienprotokoll und -Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung

– Stabilitätssdaten

– Fertigarzneimittel

Beschreibung und Zusammensetzung des Arzneimittels

Pharmazeutische Entwicklung

– Bestandteile des Arzneimittels

– Wirkstoff

– Hilfsstoffe

– Arzneimittel

– Entwicklung der Formulierung

– Zuschläge

– physikalisch-chemische und biologische Eigenschafte

– Entwicklung des Herstellungsprozesses

– Behältnis und Verschlusssystem

– mikrobiologische Eigenschaften

– Kompatibilität

Herstellung

– Hersteller

– Chargenformel

– Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskon­trollen

– Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenpro­dukte,

– Prozessvalidierung und/oder -bewertung

Kontrolle der Hilfsstoffe

– Spezifikationen

– Analytische Verfahren

– Validierung der analytischen Verfahren

– Begründung der Spezifikationen

– Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft

– neuartige Hilfsstoffe

Kontrolle des Fertigarzneimittels

– Spezifikation(en)

– Analytische Verfahren

– Validierung der analytischen Verfahren

– Chargenanalysen

– Charakterisierung der Verunreinigungen

– Begründung der Spezifikation(en)

Referenzstandards oder -materialien

Behältnis und Verschlusssystem

Haltbarkeit

– Zusammenfassung und Schlussfolgerungen zur Haltbarkeit

– Stabilitätsstudienprotokoll und -Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung

– Haltbarkeitsdaten

– Anlagen

– Räumlichkeiten und Ausstattung (nur bei biologischen Arzneimitteln)

– Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien

– Hilfsstoffe

– Zusatzangaben innerhalb der Europäischen Gemeinschaft

– Schema zur Prozessvalidierung für das Arzneimittel

– Medizinprodukt

– Eignungszertifikat(e)

– Arzneimittel, die Stoffe tierischer und/oder menschlicher Herkunft enthalten oder in deren Herstellungsprozess solche Stoffe verwendet werden (TSE-Verfahren)

– Literaturverweise

3.2 Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen

(1) Die vorzulegenden chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten müssen sowohl hinsichtlich des Wirkstoffs/der Wirkstoffe als auch hinsichtlich des Fertigarzneimittels alle einschlägigen Angaben zu folgenden Punkten enthalten: Entwicklung, Herstellungsprozess, kennzeichnende Merkmale und Eigenschaften, Verfahren und Anforderungen zur Qualitätskontrolle, Haltbarkeit sowie eine Be­schreibung von Zusammensetzung und Verpackung des Fertigarzneimittels.

(2) Die vorzulegenden Informationen gliedern sich in zwei Hauptblöcke, wovon sich einer auf den/die Wirkstoff(e) und der andere auf das Fertigarzneimittel bezieht.

(3) Dieses Modul muss zusätzlich ausführliche Informationen zu den Ausgangs- und Rohstoffen, die während der Herstellungsschritte des Wirkstoffs/der Wirkstoffe verwendet werden, und zu den Hilfsstoffen liefern, die in der Formulierung des Fertigarzneimittels verarbeitet werden.

(4) Alle Verfahren und Methoden, die bei der Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels eingesetzt werden, sind hinreichend ausführlich zu beschreiben, so dass sie sich auf Aufforderung der zuständigen Behörde in Kon­trolltests wiederholen lassen. Alle Prüfverfahren müssen dem zu dieser Zeit geltenden Stand der Technik entsprechen und validiert sein. Die Ergebnisse der Validierungsstudien sind anzugeben. Handelt es sich um Verfahren aus dem Europäischen Arzneibuch, ist diese Beschreibung durch den entsprechenden genauen Verweis auf die Monografie(n) und das/die allgemeine(n) Kapitel zu ersetzen.

(5) Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufge­führten Stoffe, Zubereitungen und Darreichungsformen. Bezüglich anderer Stoffe kann jeder Mitgliedstaat die Einhaltung seines eigenen nationalen Arzneibuchs ver­langen.

Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die durch die Monografie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muss auf diese Verunreinigungen hin­gewiesen und die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben. Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen geeignete Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten. Die zuständigen Behörden setzen die für das be­treffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels muss den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikation vorlegen.

Handelt es sich um Analyseverfahren aus dem Europäischen Arzneibuch, ist diese Beschreibung in den jeweiligen Abschnitten durch den entsprechenden genauen Verweis auf die Monografie(n)und das/die allgemeine(n) Kapitel zu ersetzen.

(6) Falls sich eine Beschreibung der Ausgangs- und Rohstoffe, des Wirkstoffs/der Wirkstoffe oder des Hilfsstoffs/der Hilfsstoffe weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats findet, kann die Übereinstimmung mit einer Monografie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden. In solchen Fällen hat der Antragsteller eine Abschrift der Monografie zusammen mit der Validierung der in der Monografie enthaltenen Analyseverfahren und gegebenenfalls einer Übersetzung einzureichen.

(7) Sind der Wirkstoff und/oder ein Roh- und Ausgangsstoff oder ein Hilfsstoff Gegenstand eine Monografie des Europäischen Arzneibuchs, so kann der Antragsteller bei der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM – European Directorate for the Quality of Medicines) ein Eignungszertifikat beantragen, das im Falle der Erteilung in den betreffenden Abschnitt dieses Moduls aufgenommen wird. Derartige Bescheinigungen der Eignung der Monografie des Europäischen Arzneibuchs gelten als Ersatz für die maßgebenden Daten der entsprechenden Abschnitte, wie sie in diesem Modul beschrieben werden. Der Hersteller versichert dem Antragsteller schriftlich, dass das Herstellungsverfahren seit der Erteilung des Eignungszertifikats durch die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM – European Directorate for the Quality of Medicines) geändert wurde.

(8) Bei einem klar definierten Wirkstoff trägt der Hersteller des Wirkstoffs oder der Antragsteller dafür Sorge, dass

(i) eine eingehende Beschreibung des Herstellungsprozesses,

(ii) die Qualitätskontrolle während der Herstellung und

(iii) die Prozessvalidierung

als eigenes Dokument in Form einer Wirkstoff-Stammdokumentation (DMF) vom Hersteller des Wirkstoffs direkt an die zuständigen Behörden übermittelt wird.

In diesem Fall muss jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Daten liefern, die gegebenenfalls erforderlich sind, damit dieser die Verantwortung für das Arznei­mittel übernehmen kann. Der Hersteller muss dem Antragsteller schriftlich bestätigen, dass er eine Einheitlichkeit der einzelnen Chargen gewährleistet und den Herstellungsprozess oder die Spezifikationen nicht verändert, ohne den Antragsteller darüber in Kenntnis zu setzen. Die einschlägigen Angaben und Unterlagen für den Antrag auf eine derartige Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen; sie sind auch dem Antragsteller vorzulegen, wenn sie den öffentlichen Teil der Stammdokumentation betreffen.

(9) Zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ur­sprungs sind folgende speziellen Maßnahmen zu treffen (von Wiederkäuern stammende Materialien): Für jede Stufe des Herstellungsprozesses muss der Antragsteller nachweisen, dass die verwendeten Materialien mit den von der Kommission im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweisen zur Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs im Einklang stehen. Der Nachweis der Übereinstimmung mit diesen Hinweisen kann erfolgen, indem entweder vorzugsweise ein Eignungszertifikat der einschlägigen Monografie des Europäischen Arzneibuchs vorgelegt wird, das von der Europäischen Direktion für die Arzneimittelqualität (EDQM) ausgestellt wurde, oder indem die wissenschaftlichen Daten vorgelegt werden, die diese Übereinstimmung belegen.

(10) In Bezug auf Fremd-Agenzien sind die Informationen zur Bewertung des Risikos einer möglichen Kontaminierung mit Fremd-Agenzien viraler und nicht-viraler Art sowohl entsprechend den einschlägigen Leitlinien als auch entsprechend der einschlägigen allgemeinen Monographie und dem allgemeinen Kapitel des Euro­päischen Arzneibuchs vorzulegen.

(11) Sämtliche speziellen Geräte und Anlagen, die auf irgendeiner Stufe des Herstellungsprozesses verwendet werden, sowie die Kontrollvorgänge im Zusammenhang mit dem Arzneimittel sind angemessen ausführlich zu beschreiben.

(12) Fällt ein Produkt gemäß Artikel 1 Absatz 8 Unterabsatz 2 oder Absatz 9 Unterabsatz 2 der Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates*) in den Geltungsbereich dieser Richtlinie, enthält der Zulassungsantrag, sofern verfügbar, die Ergebnisse der Bewertung der Konformität des Medizinprodukt-Teils mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der genannten Verordnung, die in der EU-Konformitätserklärung des Herstellers oder in der von einer Benannten Stelle ausgestellten einschlägigen Bescheinigung, die es dem Hersteller erlaubt, das Medizinprodukt mit der CE-Kennzeichnung zu versehen, enthalten sind.

Enthält der Antrag die Ergebnisse der in Absatz 1 genannten Konformitätsbewertung nicht und müsste gemäß der Verordnung (EU) 2017/745 an der Konformitätsbewertung des Produkts für sich allein genommen eine Benannte Stelle mitwirken, verlangt die Behörde vom Antragsteller eine Stellungnahme zur Konformität des Produkt-Teils mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der genannten Verordnung, die von einer Benannten Stelle ausgestellt ist, die gemäß der genannten Verordnung für die betreffende Art von Produkt benannt wurde.

*) Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5. April 2017 über Medizinprodukte, zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung (EG) Nr. 178/2002 und der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 und zur Aufhebung der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG (ABl. L 117 vom 5.5.2017, S. 1).

Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:

3.2.1 Wirkstoff(e)

3.2.1.1 Allgemeine Informationen und Informationen über die Ausgangs- und Rohstoffe

a) Es sind Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs anzugeben, einschließlich des empfohlenen Internationalen Freinamens (INN), gegebenenfalls der Bezeichnung im Europäischen Arzneibuch und der chemischen Bezeichnung(en). Es sind ferner die Strukturformel, einschließlich der relativen und ab­soluten Stereochemie, die Summenformel und die relative Moleku­larmasse anzugeben. Bei biotechnologischen Arzneimitteln ist gege­benenfalls die schematische Aminosäurensequenz und das relative Molekulargewicht anzugeben. Eine Liste der physikalisch-chemischen und übrigen relevanten Eigenschaften des Wirkstoffs, einschließlich der biologischen Wirksamkeit bei biologischen Arzneimitteln, ist vorzulegen.

b) Für die Zwecke dieses Anhangs bedeutet Ausgangsstoff jedes ­Mate­rial, aus dem der Wirkstoff hergestellt oder extrahiert wird. Bei biologischen Arzneimitteln, ist unter einem Ausgangsstoff jeder Stoff biologischen Ursprungs, wie Mikroorganismen, Organe und Gewebe sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut oder Plasma) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellgebilde (Zell­substrate, rekombinant oder nicht, einschließlich Primärzellen), zu verstehen. Ein biologisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, dessen Wirkstoff ein biologischer Stoff ist. Ein biologischer Stoff ist ein Stoff, der biolo­gischen Ursprungs ist oder aus biologischem Ursprungsmaterial erzeugt wird und zu dessen Charakterisierung und Qualitätsbestimmung physikalische, chemische und biologische Prüfungen und die Beurteilung des Produktionsprozesses und seiner Kontrolle erforderlich sind. Biologische Arzneimittel umfassen immunologische Arzneimittel, aus menschlichem Blut und Plasma gewonnene Arzneimittel entsprechend den Definitionen in Artikel 1 Absatz 4 und 10, Arzneimittel, die unter Teil A des Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 fallen und die in Teil IV dieses Anhangs definierten Arzneimittel für neu­artige Therapien. Alle anderen zur Herstellung oder Extraktion des Wirkstoffs/der Wirkstoffe verwendeten Stoffe, aus denen dieser Wirkstoff jedoch nicht unmittelbar gewonnen wird, wie z. B. Reagenzien, Kulturnährböden, fetales Kälberserum, Additive und Puffer, die bei der Chromatografie zum Einsatz kommen, usw. werden als Rohstoffe bezeichnet.

3.2.1.2 Herstellungsprozess des Wirkstoffs/der Wirkstoffe

a) Mit seiner Beschreibung des Herstellungsprozesses des Wirkstoffs geht der Antragsteller gleichzeitig eine Verpflichtung über die ent­sprechende Herstellung des Wirkstoffs ein. Um den Herstellungsprozess und die damit einhergehenden Kontrollen angemessen zu be­schreiben, sind zweckdienliche Angaben, wie sie in den von der Agen­tur veröffentlichten Leitlinien festgelegt sind, vorzulegen.

b) Alle zur Herstellung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe benötigten Mate­rialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck entsprechenden Normen genügen. Auch die Rohstoffe sind in einer Liste anzugeben und ihre Qualität und Kontrolle ist zu dokumentieren. Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die bei der Herstellung und Prüfung beteiligt sind.

c) Bei biologischen Arzneimitteln gelten folgende zusätzliche Anforderungen: Die Herkunft und der Werdegang der Ausgangsstoffe sind zu be­schreiben und zu dokumentieren. In Bezug auf die speziellen Maßnahmen zur Verhütung der Über­tragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs muss der Antragsteller nachweisen, dass der Wirkstoff den von der Kom­mission im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweisen über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs entspricht. Beim Einsatz von Zellbänken ist nachzuweisen, dass die Zelleigenschaften bis zu der für die Produktion verwendeten Passagenzahl unverändert geblieben sind. Saatgut, Zellbänke, Serum- oder Plasmapools und andere Materialien biologischen Ursprungs sowie nach Möglichkeit auch die Materialien, aus denen sie gewonnen wurden, sind auf Fremd-Agenzien zu prüfen. Lässt sich das Auftreten potenziell pathogener Fremd-Agenzien nicht verhindern, ist das entsprechende Material nur dann zu verwenden, wenn durch die weitere Verarbeitung gesichert ist, dass sie entfernt und/oder unschädlich gemacht werden; dies ist zu validieren. Die Produktion von Impfstoffen muss wann immer möglich auf einem Saatgut-System und auf bestehenden Zellbanken beruhen. Bei bakte­riellen und viralen Impfstoffen sind die Eigenschaften des Erregers am Saatgut nachzuweisen. Zusätzlich ist bei Lebendimpfstoffen die Stabilität der Attenuierung am Saatgut nachzuweisen; erweist sich dieser Nachweis als unzureichend, ist die Attenuierung auch in der Produktionsphase nachzuweisen. Bei aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnenen Arzneimitteln sind die Herkunft sowie die Kriterien und Verfahren für Gewinnung, Transport und Lagerung ihrer Ausgangsstoffe entsprechend den Vorschriften von Teil III dieses Anhangs zu beschreiben und zu dokumentieren. Es sind auch die Einrichtungen und Anlagen zur Herstellung zu beschreiben.

d) Die in jeder wichtigen Phase durchgeführten Prüfungen und ihre Akzeptanzkriterien, die Informationen über die Qualität und Kontrolle der Zwischenprodukte sowie die Prozessvalidierung und/oder die Evaluierungsstudien sind anzugeben.

e) Lässt sich das Auftreten potenziell pathogener Fremd-Agenzien nicht verhindern, ist das entsprechende Material nur dann zu verwenden, wenn durch die weitere Verarbeitung gesichert ist, dass sie entfernt und/oder unschädlich gemacht werden; dies ist in dem Abschnitt über die Bewertung der viralen Unbedenklichkeit zu validieren.

f) Eine Beschreibung und Erörterung aller wichtigen Veränderungen, die während der Entwicklung an dem Herstellungsprozess und/oder dem Herstellungsstandort des Wirkstoffs vorgenommen wurden, ist vorzulegen.

3.2.1.3 Charakterisierung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe

Dazu sind die Daten bereitzustellen, aus denen die Struktur und weitere Merkmale des Wirkstoffs/der Wirkstoffe erkennbar werden.

Anhand eines physikalisch-chemischen und/oder immunologisch-chemischen und/oder biologischen Verfahrens ist eine Bestätigung der Wirkstoffstruktur vorzulegen und es sind Informationen zu Verunreinigungen anzugeben.

3.2.1.4 Kontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe

Es sind ausführliche Angaben zu den Spezifikationen für die Routinekon­trolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe zu machen, die Auswahl dieser Spe­zifikationen ist zu begründen und die Analyseverfahren und ihre Vali­dierung sind anzugeben.

Es sind die Ergebnisse von Kontrollen vorzulegen, die an im Laufe der Entwicklung hergestellten Einzelchargen vorgenommen wurden.

3.2.1.5 Referenzstandards oder -materialien

Referenzzubereitungen und -standards sind anzugeben und ausführlich zu beschreiben. Wenn zutreffend, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden.

3.2.1.6 Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs

Es ist eine Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusssystems (der Verschlusssysteme) und ihrer Spezifikationen vorzulegen.

3.2.1.7 Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe

a) Es ist zusammenzufassen, welche Studien durchgeführt wurden, welche Protokolle verwendet wurden und welche Ergebnisse aus den Studien gewonnen wurden.

b) Die ausführlichen Ergebnisse der Stabilitätsstudien, einschließlich der Angaben zu den analytischen Verfahren, die zur Erlangung der Daten eingesetzt wurden, und der Validierung dieser Verfahren, sind in geeigneter Form vorzulegen.

c) Es sind das Stabilitätsstudienprotokoll und die Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung vorzulegen.

3.2.2 Fertigarzneimittel

3.2.2.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Fertigarzneimittels

Es ist eine Beschreibung des Fertigarzneimittels und seiner Zusammen­setzung vorzulegen. Die Angaben umfassen auch die Beschreibung der Darreichungsform und Zusammensetzung, einschließlich aller ­Bestand­teile des Fertigarzneimittels, ihrer Menge je Einheit und der Funktion der Bestandteile:

– des Wirkstoffs/der Wirkstoffe,

– der Bestandteile der Hilfsstoffe, unabhängig von ihrer Art oder der verwendeten Menge, einschließlich der Farb- und Konservierungsmittel, Adjuvantien, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Emulgatoren, Ge­schmacks- und Aromastoffe usw.,

– der äußeren Beschichtung des Arzneimittels (Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien, Dragees, Filmtabletten, usw.), die dazu bestimmt sind, vom Patienten eingenommen oder ihm auf andere Weise verabreicht zu werden.

– Diese Angaben sind durch alle anderen sachdienlichen Daten über die Art des Behältnisses zu ergänzen, sowie gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses; dazu gehören auch ausführliche Angaben zu den Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die gemeinsam mit dem Arzneimittel abgegeben werden.

Als „allgemein gebräuchliche Bezeichnungen“, die bei der Beschreibung der Arzneimittelbestandteile zu verwenden sind, gelten, ungeachtet der Anwendbarkeit der übrigen Bestimmungen von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c):

– bei Stoffen, die im Europäischen Arzneibuch oder, falls in diesem nicht vorhanden, im nationalen Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführt sind, der Haupttitel der jeweiligen Monografie, mit Verweis auf das betreffende Arzneibuch,

– bei anderen Stoffen der internationale Freiname (INN), der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlen wird, oder, falls nicht vorhanden, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung. Gibt es für einen Stoff keinen internationalen Freinamen bzw. keine genaue wissenschaftliche Bezeichnung, so ist er dadurch zu beschreiben, dass erklärt wird, wie und woraus er zubereitet wird, gegebenenfalls ergänzt durch weitere relevante Einzelheiten,

– bei Farbstoffen die Bezeichnung durch den „E“-Code, der ihnen durch die Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefügt werden dürfen*), und/oder durch die Richtlinie 94/36/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 30. Juni 1994 über Farbstoffe, die in Lebensmitteln verwendet werden dürfen**), zugewiesen wurde.

*) ABl. L 11 vom 14.1.1978, S. 18.

**) ABl. L 237 vom 10.9.1994, S. 13.

Zur Angabe der „quantitativen Zusammensetzung“ des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) im Fertigarzneimittel ist es je nach vorliegender Darreichungsform erforderlich, die Menge jedes Wirkstoffs oder die Anzahl der Einheiten der biologischen Wirksamkeit entweder pro Dosierungseinheit oder pro Masse- bzw. Volumeneinheit zu nennen.

Wirkstoffe, die in Form von Mischungen oder Derivaten vorliegen, werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und – sofern erforderlich oder rele­vant – durch die Masse des aktiven Bestandteils im Molekül angegeben.

Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs als Salz oder Hydrat systematisch als Masse des aktiven Bestandteils des Moleküls anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben.

Bei Stoffen, für die keine molekulare Bestimmung möglich ist, sind die Ein­heiten der biologischen Wirksamkeit anzugeben. Sofern die Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit der biologischen Wirksamkeit festgelegt hat, ist diese zu verwenden. Falls keine internationale Einheit festgelegt wurde, sind die Einheiten der biologischen Wirksamkeit gegebenenfalls unter Verwendung der Einheiten des Europäischen Arzneibuchs so auszudrücken, dass sie eindeutig Aufschluss über die Wirksamkeit der Stoffe geben.

3.2.2.2 Pharmazeutische Entwicklung

Dieses Kapitel beschäftigt sich mit den Angaben zu den Entwicklungs­studien, die durchgeführt wurden, um nachzuweisen, dass die Darreichungsform, die Formulierung, der Herstellungsprozess, das Verschluss­system für das Behältnis, die mikrobiologischen Eigenschaften und die Verwen­dungshinweise für den Verwendungszweck geeignet sind, der im Zulassungsantrag angegeben wurde.

Bei den in diesem Kapitel beschriebenen Studien handelt es sich nicht um die den Spezifikationen entsprechend durchgeführten routinemäßigen Kontrollprüfungen. Es sind jene entscheidenden Parameter der kennzeichnenden Formulierungs- und Prozessmerkmale anzugeben und zu beschreiben, die sich auf die Reproduzierbarkeit der Chargen, die Wirkungen und die Qualität des Arzneimittels auswirken können. Bei Angabe zusätzlicher Hilfsdaten ist gegebenenfalls auf die einschlägigen Kapitel von Modul 4 (Berichte über die präklinischen Studien) und von Modul 5 (Berichte über die klinischen Studien) des Antrages zu verweisen.

a) Die Verträglichkeit des Wirkstoffs mit den Hilfsstoffen sowie die physikalisch-chemischen Schlüsseleigenschaften des Wirkstoffs, die sich auf die Wirkung des Fertigarzneimittels oder die gegenseitige Verträglichkeit verschiedener Wirkstoffe im Falle von Kombinationsprodukten auswirken, ist zu dokumentieren.

b) Die Auswahl der Hilfsstoffe ist insbesondere hinsichtlich ihrer jewei­ligen Funktion und Konzentration zu dokumentieren.

c) Eine Beschreibung der Entwicklung des Fertigarzneimittels ist unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen Art der Anwendung vorzu­legen.

d) Etwaige Zuschläge in der/den Formulierung(en) sind zu begründen.

e) Soweit die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften betroffen sind, ist auf jeden für die Wirkung des Fertigarzneimittels relevanten Parameter einzugehen und dieses zu dokumentieren.

f) Die Wahl und Optimierung des Herstellungsprozesses sowie die Un­terschiede zwischen dem Herstellungsprozess (den Herstellungsprozessen) zur Erzeugung pivotaler klinischer Chargen und dem Herstellungsprozess, der zur Erzeugung des vorgeschlagenen Fertigarznei­mittels verwendet wird, sind anzugeben.

g) Die Eignung des Behältnisses und seines Verschlusssystems für Lagerung, Transport und Verwendung des Fertigarzneimittels ist zu dokumentieren. Eine mögliche Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und dem Behältnis ist gegebenenfalls zu berücksichtigen.

h) In Bezug auf nicht-sterile und sterile Produkte müssen die mikrobio­logischen Eigenschaften der Dosierungsform dem Europäischen Arzneibuch entsprechen und sind entsprechend dessen Bestimmungen zu dokumentieren.

i) Um geeignete unterstützende Informationen für die Beschriftung be­reitzustellen, ist die Verträglichkeit des Fertigarzneimittels mit dem/den Lösungsmittel(n) für die Rekonstitution bzw. mit den Dosierungsvorrichtungen zu dokumentieren.

3.2.2.3 Herstellungsprozess des Fertigarzneimittels

a) Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens, die dem Zulassungs­antrag gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) beizufügen ist, ist so abzufassen, dass sie einen geeigneten Überblick über die Art der verwendeten Abläufe gestattet. Zu diesem Zweck umfasst sie mindestens:

– die Nennung der einzelnen Herstellungsschritte einschließlich der Prozesskontrollen und der Akzeptanzkriterien, so dass bewertet werden kann, ob die bei der Herstellung der Darreichungsform eingesetzten Prozesse eventuell eine nachteilige Veränderung der Bestandteile bewirkt haben,

– bei kontinuierlicher Herstellung die ausführliche Angabe aller Vorkehrungen, die getroffen wurden, um die Homogenität des Fer­tig­arzneimittels zu gewährleisten,

– die experimentellen Studien zur Validierung des Herstellungsprozesses, falls ein nicht der Norm entsprechendes Herstellungsverfahren eingesetzt wird oder dies für das Arzneimittel besondere Relevanz hat,

– bei sterilen Erzeugnissen ausführliche Angaben zum Sterilisierungsverfahren und/oder zum aseptischen Betrieb,

– eine ausführliche Angabe der Chargenzusammensetzung.

Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die bei der Herstellung und Prüfung beteiligt sind.

b) Es sind zudem Angaben über die Prüfungen zur Produktkontrolle zu machen, die auf einer Zwischenstufe des Herstellungsprozesses durchgeführt werden, um die Einheitlichkeit des Herstellungsprozesses zu gewährleisten. Diese Prüfungen sind von grundlegender Bedeutung für die Überprüfung der Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Formulierung, falls ein Antragsteller zur Prüfung des Fertigarzneimittels ausnahmsweise ein Analyseverfahren vorschlägt, das nicht für alle Wirkstoffe (oder alle Bestandteile des Hilfsstoffs, die den gleichen Anforderungen unterliegen wie die Wirkstoffe) einen Assay umfasst. Dies gilt auch, falls die Qualitätskontrolle des Fertigarzneimittels durch prozessbegleitende Kontrollprüfungen erfolgt, und zwar insbesondere dann, wenn das Arzneimittel im Wesentlichen durch sein Herstellungsverfahren definiert ist.

c) Eine Beschreibung und Dokumentierung der Validierungsstudien für wichtige Verfahrensschritte oder Gehaltsbestimmungen, die im Herstellungsprozess eingesetzt werden, sowie deren Ergebnisse sind vorzulegen.

3.2.2.4 Kontrolle der Hilfsstoffe

a) Alle zur Herstellung des Hilfsstoffs (der Hilfsstoffe) benötigten Mate­rialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck entsprechenden Normen genügen. Die Farbstoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genügen, die in den Richtlinien 78/25/EWG und/oder 94/36/EG festgelegt sind. Zusätzlich müssen diese Stoffe den Reinheitskriterien der Richtlinie 95/45/EG in ihrer geänderten Fassung entsprechen.

b) Für jeden Hilfsstoff sind seine Spezifikationen und ihre Begründung genau auszuführen. Die Analyseverfahren sind zu beschreiben und ordnungsgemäß zu validieren.

c) Besonderes Augenmerk ist auf die Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft zu richten. In Bezug auf die speziellen Maßnahmen zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs muss der Antragsteller auch für die Hilfsstoffe nachweisen, dass das Arzneimittel unter Beachtung der von der Kommission im Amtsblatt der Euro­päischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweise über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongi­formen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs hergestellt wird. Der Nachweis der Übereinstimmung mit den o.g. Hinweisen kann erfolgen, indem entweder vorzugsweise ein Eignungszertifikat der einschlägigen Monografie über übertragbare spongiforme Enzephalo­pathien des Europäischen Arzneibuchs vorgelegt wird, oder indem wissenschaftliche Daten vorgelegt werden, die diese Übereinstimmung belegen.

d) Neuartige Hilfsstoffe: Falls ein Hilfsstoff (Hilfsstoffe) erstmalig in einem Arzneimittel eingesetzt wird (werden) oder dies durch eine neue Art der Anwendung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei entsprechend dem vorstehend beschriebenen Wirkstoffformat Querverweise sowohl auf die präklinischen als auch auf die klinischen Daten zur Unbedenklichkeit zu machen sind. Es ist ein Dokument mit ausführlichen chemischen, pharmazeutischen und biologischen Informationen vorzulegen. Die Präsentation dieser Daten erfolgt in der gleichen Reihenfolge, wie dies im Kapitel über Wirkstoffe unter Modul 3 der Fall ist. Die Informationen über einen neuartigen Hilfsstoff (neuartige Hilfs­stoffe) können als eigenständiges Dokument in der vorstehend beschriebenen Form vorgelegt werden. Sind Antragsteller und Hersteller des neuartigen Hilfsstoffs nicht identisch, ist dieses Dokument dem Antragsteller zur Vorlage bei der zuständigen Behörde bereitzustellen. Zusatzangaben zu den Toxizitätsstudien mit dem neuartigen Hilfsstoff sind unter Modul 4 des Antrags zu machen. Die klinischen Studien sind unter Modul 5 vorzulegen.

3.2.2.5 Kontrolle des Fertigarzneimittels

Bei der Kontrolle des Fertigarzneimittels ist unter der Charge eines Fer­tigarzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungsform zu verstehen, die aus der gleichen Ausgangsmenge von Material entstehen und der gleichen Abfolge von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsab­läufen unterzogen werden, bzw. im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsprozesses die Gesamtheit aller Einheiten, die in einem bestimmten Zeitraum hergestellt werden.

Sofern keine ausreichende Begründung dafür vorliegt, darf die höchste zulässige Abweichung des Wirkstoffgehalts in dem Fertigarzneimittel zum Herstellungszeitpunkt ± 5 % nicht überschreiten.

Es sind ausführliche Angaben zu den Spezifikationen (Freigabe und Haltbarkeitsdauer), zur Begründung ihrer Wahl, zu den Analyseverfahren und ihrer Validierung zu machen.

3.2.2.6 Referenzstandards oder -materialien

Zubereitungen und Standards, die bei der Prüfung des Fertigarzneimittels als Referenz dienen, sind anzugeben und ausführlich zu beschreiben, sofern dies nicht bereits in dem Abschnitt über den Wirkstoff geschehen ist.

3.2.2.7 Behältnis und Verschluss des Fertigarzneimittels

Eine Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusssystems (der Verschlusssysteme), einschließlich der Angabe aller Bestandteile des Primärpackmittels und ihrer Spezifikationen, ist vorzulegen. Die Spezifikationen müssen auch eine Beschreibung und Identifikation umfassen. Nicht in einem Arzneibuch aufgeführte Verfahren (samt Validierung) sind gegebenenfalls auch zu berücksichtigen.

Bei Materialien der äußeren Verpackung, die keine Funktion erfüllen, braucht lediglich eine Kurzbeschreibung gegeben zu werden. Bei Materialien der äußeren Verpackung mit Funktion sind zusätzliche Informationen anzugeben.

3.2.2.8 Haltbarkeit des Fertigarzneimittels

a) Es ist zusammenzufassen, welche Art von Studien durchgeführt, welche Protokolle verwendet und welche Ergebnisse erzielt wurden.

b) Die ausführlichen Ergebnisse der Stabilitätsstudien, darunter auch Informationen zu den Analyseverfahren, die zur Erlangung der Daten eingesetzt wurden, und die Validierung dieser Verfahren sind in geeigneter Form vorzulegen; im Fall von Impfstoffen sind gegebenenfalls Informationen über die kumulative Haltbarkeit vorzulegen.

c) Es sind das Stabilitätsstudienprotokoll und die Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung vorzulegen.

4. Modul 4: Präklinische Berichte

4.1 Format und Präsentation

Modul 4 hat folgenden allgemeinen Aufbau:

• Inhaltsverzeichnis

• Studienberichte

– Pharmakologie

– Primäre Pharmakodynamik

– Sekundäre Pharmakodynamik

– Pharmakologie zur Unbedenklichkeit

– pharmakokinetische Wechselwirkungen

– Pharmakokinetik

– Analyseverfahren und Validierungsberichte

– Resorption

– Verteilung

– Metabolismus

– Ausscheidung

– pharmakokinetische Wechselwirkungen (präklinisch)

– sonstige pharmakokinetische Studien

– Toxikologie

– Toxizität bei einmaliger Verabreichung

– Toxizität bei wiederholter Verabreichung

– Genotoxizität

– in vitro

– in vivo (einschließlich zusätzlicher toxikokinetischer Bewertungen)

– Karzinogenität

– Langzeitstudien

– Kurzzeitstudien oder Studien mittlerer Dauer

– sonstige Studien

– Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

– Fertilität und embryonale Frühentwicklung

– embryonale/fötale Entwicklung

– prä- und postnatale Entwicklung

– Studien, in denen die Nachkommen (Jungtiere) Dosen erhalten und/oder weitere Bewertungen an ihnen durchgeführt werden.

– lokale Verträglichkeit

– sonstige Toxizitätsstudien

– Antigenität

– Immunotoxizität

– mechanistische Studien

– Abhängigkeit

– Metaboliten

– Verunreinigungen

– Sonstiges

• Literaturverweise

4.2 Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen

Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:

(1) Die pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen müssen Aufschluss über Folgendes geben:

a) das Toxizitätspotenzial des Arzneimittels und etwaige gefährliche oder unerwünschte toxischen Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Menschen auftreten können. Diese müssen im Verhältnis zur betreffenden Erkrankung bewertet werden;

b) die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels in qualitati­ver und quantitativer Hinsicht in Relation zur vorgeschlagenen An­wendung beim Menschen. Alle Ergebnisse müssen verlässlich und allgemein gültig sein. Sofern angebracht, sind mathematische und statistische Verfahren bei der Versuchsplanung und der Auswertung der Ergebnisse einzusetzen. Außerdem müssen die Kliniker über die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten und das toxikologische Potenzial des Arzneimittels informiert werden.

(2) Bei biologischen Arzneimitteln, wie immunologischen Arzneimitteln und aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnenen Arzneimitteln, müssen die Anforderungen dieses Moduls möglicherweise an das jeweilige Arzneimittel angepasst werden. Deshalb ist das durchgeführte Prüf­programm vom Antragsteller zu begründen.

Bei der Festlegung des Prüfprogramms sind folgende Aspekte zu berücksichtigen:

Alle Prüfungen, die eine wiederholte Verabreichung des Arzneimittels erfordern, sind so zu konzipieren, dass dabei die mögliche Induktion von Antikörpern bzw. deren Interferenz berücksichtigt wird;

Eine Untersuchung der Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, der embryonalen/fetalen und perinatalen Toxizität, des mutagenen und des karzinogenen Potenzials ist in Betracht zu ziehen. Wird für andere Bestandteile als der Wirkstoff (die Wirkstoffe) eine derartige Wirkung vermutet, kann es ausreichen, anstelle der Studie die Vermeidung oder Entfernung dieser Stoffe sicherzustellen.

(3) Wird ein Hilfsstoff im Arzneimittelbereich erstmalig eingesetzt, ist seine Toxikologie und Pharmakokinetik zu untersuchen.

(4) Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus des Arzneimittels während seiner Lagerung, ist die Toxikologie seiner Abbauprodukte zu berücksichtigen.

4.2.1 Pharmakologie

Studien zur Pharmakologie müssen sich an zwei unterschiedlichen Vor­gehensweisen orientieren.

– Erstens sind die für die in Bezug auf die vorgeschlagene therapeutische Verwendung maßgebenden Wirkungen angemessen zu untersuchen und zu beschreiben. Dafür sind, wenn möglich, anerkannte und validierte In-vivo- und In-vitro-Assays zu verwenden. Neuartige Versuchstechniken sind so ausführlich zu beschreiben, dass sie reproduzierbar sind. Die Ergebnisse sind anhand quantitativer Angaben auszudrücken, beispielsweise unter Verwendung von Dosis/Wirkungskurven, Zeit/Wirkungskurven usw. Wann immer möglich, muss ein Vergleich mit den entsprechenden Testergebnissen für einen oder mehrere Stoffe(n) mit ähnlicher therapeutischer Wirkung erfolgen.

– Zweitens muss der Antragsteller mögliche unerwünschte pharmako­dynamische Wirkungen des Stoffes auf physiologische Funktionen untersuchen. Solche Untersuchungen sind bei Expositionen im absehbaren therapeutischen Bereich und darüber durchzuführen. Sofern es sich bei den Versuchstechniken nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so ausführlich zu beschreiben, dass sie reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muss ihre Validität nachweisen. Jeder Verdacht auf veränderte Reaktionen nach wiederholter Verabreichung des Stoffes ist zu untersuchen.

Für die pharmakodynamische Wechselwirkung des Arzneimittels können Prüfungen mit Wirkstoffkombinationen entweder aufgrund von pharmakologischen Grundannahmen oder von Angaben der therapeutischen Wirkung durchgeführt werden. Im ersten Fall muss die pharmakodynamische Studie jene Wechselwirkungen nachweisen, die den Wert der Kombina­tion in der therapeutischen Anwendung ausmachen. Im zweiten Fall wird die wissenschaftliche Begründung für die Kombination durch therapeu­tische Versuche angestrebt; dabei muss die Untersuchung ermitteln, ob die von der Kombination erhofften Wirkungen an Tieren nachzuweisen sind, und es ist zumindest zu untersuchen, in welchem Umfang etwaige Nebenwirkungen auftreten.

4.2.2 Pharmakokinetik

Unter Pharmakokinetik versteht man die Untersuchung des Schicksal des Wirkstoffs und seiner Metaboliten innerhalb des Organismus; dazu gehört auch die Untersuchung der Resorption, Verteilung, Metabolisierung (Bio­transformation) und Ausscheidung dieser Stoffe.

Die Untersuchung dieser verschiedenen Phasen kann hauptsächlich durch physikalische, chemische oder eventuell biologische Methoden und durch Beobachtung der effektiven pharmakodynamischen Aktivität des Stoffes selbst erfolgen.

Informationen über die Verteilung und Ausscheidung sind immer dann erforderlich, wenn solche Daten für die Festlegung der Dosierung beim Menschen unerlässlich sind, aber auch bei chemotherapeutischen Stoffen (Antibiotika usw.) und bei Stoffen, deren Anwendung von ihren nicht-pharmakodynamischen Wirkungen abhängt (z.B. zahlreiche Diagnostika usw.).

Es können auch In-vitro-Studien durchgeführt werden, die den Vorteil bieten, dass menschliches Material zum Vergleich mit tierischem Material verwendet wird (z.B. Proteinbindung, Stoffwechsel, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln).

Pharmakokinetische Untersuchungen sind für alle pharmakologisch wirksamen Stoffe erforderlich. Handelt es sich um neue Kombinationen be­kannter Stoffe, die den Vorschriften dieser Richtlinie entsprechend geprüft wurden, sind pharmakokinetische Studien nicht zwingend erforderlich, sofern die Toxizitätstests und die therapeutischen Versuche dies recht­fertigen.

Das pharmakokinetische Prüfprogramm ist so zu konzipieren, dass es den Vergleich und die Extrapolierung zwischen Tier und Mensch gestattet.

4.2.3 Toxikologie

a) Toxizität bei einmaliger Verabreichung Unter einer Prüfung der Einzeldosistoxizität versteht man eine qualitative und quantitative Studie der toxischen Reaktionen, die durch eine einzelne Verabreichung des Wirkstoffs oder von Inhaltsstoffen des Arzneimittels in den Anteilen und dem physikalisch-chemischen Zustand, in dem sie im Erzeugnis tatsächlich vorliegen, entstehen können. Die Prüfung der Einzeldosistoxizität ist entsprechend den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien vorzunehmen.

b) Toxizität bei mehrmaliger Verabreichung Die Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung soll Aufschluss über alle physiologischen und/oder anatomisch-pathologischen Veränderungen geben, die durch die wiederholte Verabreichung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination, die zu prüfen sind, ver­ursacht werden, und sie soll zeigen, wie sie mit der Dosierung zu­sammenhängen. Es ist im Allgemeinen wünschenswert, dass zwei Prüfungen durch­geführt werden: eine Kurzzeitprüfung (zwei bis vier Wochen lang) und eine Langzeitprüfung. Für die Dauer der Langzeitprüfung sind die klinischen Anwendungsbedingungen maßgeblich. Ihr Ziel ist es, eventuelle Nebenwirkungen zu beschreiben, auf die in den klinischen Studien besonderes Augenmerk gerichtet werden sollte. Die Dauer ist in den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien festgelegt.

c) Genotoxizität Das Ziel der Untersuchungen des mutagenen und clastogenen Potenzials ist der Nachweis von Veränderungen, die der Stoff im Erbgut eines Individuums oder einer Zelle verursachen kann. Mutagene Stoffe können eine Gefahr für die Gesundheit darstellen, weil die Exposition gegenüber einem Mutagen das Risiko, eine Keimzellmutation aus­zulösen, die zu einer Erbkrankheit führen kann, und das Risiko somatischer Mutationen einschließlich solcher, die zu Krebserkrankungen führen, in sich trägt. Diese Untersuchungen sind für jeden neuen Wirkstoff verbindlich.

d) Karzinogenität Untersuchungen auf kanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert:

1. Diese Untersuchungen sind für jedes Arzneimittel vorzunehmen, bei dem davon auszugehen ist, dass es über einen längeren Zeitraum hinweg entweder kontinuierlich oder wiederholt mit Unterbrechungen an einem Patienten zur klinischen Anwendung kommt.

2. Diese Studien sind für einige Arzneimittel empfohlen, falls Anlass zur Besorgnis wegen ihres karzinogenen Potenzials besteht, z.B. aufgrund von Arzneimitteln der gleichen Klasse oder mit ähn­licher Struktur oder aufgrund von Belegen aus Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung.

3. Studien mit eindeutig genotoxischen Verbindungen sind nicht erforderlich, da bei ihnen davon ausgegangen wird, dass es sich um über Artengrenzen hinweg wirkende Karzinogene handelt, die eine Gefahr für den Menschen bedeuten. Ist ein derartiges Arzneimittel für eine längere Verabreichung am Menschen bestimmt, so kann eine Langzeitstudie erforderlich sein, um frühe tumorerzeugende Wirkungen zu erkennen.

e) Reproduktions- und Entwicklungstoxizität Es sind geeignete Tests zur Untersuchung einer möglichen Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfunktionen sowie von Schäden für die Nachkommen durchzuführen. Diese Tests umfassen Studien über die Wirkung auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfunktionen, Studien über die toxischen und teratogenen Wirkungen auf allen Entwicklungsstufen von der Empfängnis bis zur Geschlechtsreife sowie über latente Wirkungen, wenn das zu untersuchende Arzneimittel an weiblichen Tieren während der Trächtigkeit verabreicht wurde. Ein Unterlassen dieser Tests ist angemessen zu begründen. Je nach vorgesehener Anwendung des Arzneimittels können zusätz­liche Studien über die Entwicklung bei Verabreichung des Arznei­mittels an die Nachkommenschaft gerechtfertigt sein. Studien der Embryo-/Fetotoxizität sind in der Regel an zwei Säugetierarten durchzuführen, wobei eine davon keine Nagetierart sein darf. Peri- und postnatale Studien sind an mindestens einer Tierart durchzuführen. Ist von einer bestimmten Art bekannt, dass ihr Stoffwechsel bei einem Arzneimittel dem des Menschen ähnelt, so ist es wünschenswert, dass diese Art einbezogen wird. Ferner ist es wünschenswert, dass eine der Arten mit jener übereinstimmt, an der die Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung durchgeführt wurden. Bei der Festlegung des Studiendesigns ist der wissenschaftliche Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Antragstellung zu berücksichtigen.

f) lokale Verträglichkeit Ziel von Studien über die lokale Verträglichkeit ist es festzustellen, ob Arzneimittel (sowohl ihre Wirkstoffe als auch ihre Hilfsstoffe) an jenen Körperstellen vertragen werden, mit denen sie aufgrund ihrer Verabreichung bei der klinischen Anwendung in Berührung kommen können. Die Versuchsstrategie sollte es erlauben, etwaige mechanische Wirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-chemische Folgen des Arzneimittels von toxikologischen oder pharmakodynamischen Wirkungen zu unterscheiden. Die Versuche zur lokalen Verträglichkeit sind mit dem Präparat durchzuführen, das für die Anwendung am Menschen entwickelt wird, wobei das Vehikel und/oder die Hilfsstoffe bei der Behandlung der Kontrollgruppe(n) zu verwenden sind. Falls erforderlich, umfasst dies auch positive Kontrollen/Referenzstoffe. Die Konzeption der Versuche zur lokalen Verträglichkeit (Auswahl der Arten, Dauer, Verabreichungshäufigkeit und -weg, Dosierung) richtet sich nach dem zu untersuchenden Problem und den vorgeschlagenen Verabreichungsbedingungen für die klinische Anwendung. Es ist gegebenenfalls eine Bewertung der Reversibilität lokaler Schädigungen vorzunehmen. Tierversuche können durch validierte In-vitro-Tests ersetzt werden, sofern die Testergebnisse hinsichtlich ihrer Qualität und Verwendbarkeit für die Sicherheitsbewertung vergleichbar sind. Bei chemischen Stoffen, die (z.B. dermal, rektal, vaginal) auf die Haut aufgebracht werden, ist das sensibilisierende Potenzial zumindest anhand eines der derzeit verfügbaren Testsysteme (Meerschweinchentest oder lokaler Lymphknotentest) zu bewerten.

5. Modul 5: Berichte über klinische Studien

5.1 Format und Präsentation

Modul 5 hat folgenden allgemeinen Aufbau:

• Inhaltsangabe der Berichte über klinische Studien

• Aufstellung aller klinischen Studien in Tabellenform

• Berichte über klinische Studien

– Berichte über biopharmazeutische Studien

– Berichte über Bioverfügbarkeitsstudien

– Berichte über vergleichende Studien zur Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz

– Berichte über In-vitro-/In-vivo-Korrelationsstudien

– Berichte über bioanalytische und analytische Verfahren

– Berichte über Studien zur Pharmakokinetik unter Einsatz von menschlichem Biomaterial

– Berichte über Studien zur Plasmaproteinbindung

– Berichte über Studien zur hepatischen Metabolisierung und zu Wechselwirkungen

– Berichte über Studien unter Einsatz sonstiger menschlicher Biomaterialien

– Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen

– Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen Verträglichkeit bei gesunden Probanden

– Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen Verträglichkeit bei Patienten

– Berichte über Studien zum Einfluss innerer Faktoren auf die Pharmakokinetik

– Berichte über Studien zum Einfluss äußerer Faktoren auf die Pharmakokinetik

– Berichte über populationsbezogene Studien zur Pharmako­kinetik

– Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen­

– Berichte über Studien zur Pharmakodynamik und Pharmako­kinetik/Pharmakodynamik bei gesunden Probanden

– Berichte über Studien zur Pharmakodynamik und Pharmako­kinetik/Pharmakodynamik bei Patienten

– Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

– Berichte über kontrollierte klinische Studien zur vorgesehenen Indikation

– Berichte über unkontrollierte klinische Studien

– Berichte über die Analyse der Daten aus mehr als einer Studie einschließlich förmliche integrierte Analysen, Meta-Analysen und Bridging-Analysen

– Berichte über weitere Studien

– Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen

• Literaturverweise

5.2 Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen

Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:

a) Die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1 bereitzustellenden klinischen Angaben müssen es erlauben, zu einer hinreichend begründeten und wissenschaftlich fundierten Aussage darüber zu gelangen, ob das Arzneimittel die Kriterien zur Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt. Aus diesem Grunde müssen die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen als auch die ungünstigen Ergebnisse, vorgelegt werden.

b) Im Vorfeld von klinischen Prüfungen müssen stets geeignete pharmakologische und toxikologische Tests stattfinden, die entsprechend den Anforderungen von Modul 4 dieses Anhangs an Tieren durchzuführen sind. Der Prüfer muss sich mit den Schlussfolgerungen der pharmakologischen und toxikologischen Studien vertraut machen, daher muss ihm der Antragsteller zumindest die Informationen für Prüfer zurVerfügung stellen, die alle einschlägigen Daten umfasst, welche vor dem Anlaufen einer klinischen Prüfung bekannt sind, einschließlich der chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten sowie der toxikologischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten aus Tierversuchen und der Ergebnisse früherer klinischer Prüfungen, wobei Art, Umfang und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung anhand von geeigneten Daten zu begründen sind. Auf Anforderung sind die vollständigen pharmakologischen und toxikologischen Berichte bereitzustellen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder tierischen Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen Maßnahmen zu treffen um sicherzustellen, dass keine Krankheitser­reger übertragen werden.

c) Die Zulassungsinhaber müssen dafür Sorge tragen, dass – abgesehen von der medizinischen Akte des Prüfungsteilnehmers – die wesent­lichen Unterlagen für die klinische Prüfung (einschließlich der Prüf­bögen) von den Eigentümern der Daten aufbewahrt werden:

– mindestens 15 Jahre nach Abschluss oder Abbruch der Prüfung,

– oder mindestens zwei Jahre nach Erteilung der letzten Zulassung in der Europäischen Gemeinschaft, bis keine Zulassungsanträge in der Europäischen Gemeinschaft mehr anhängig sind oder in Aussicht stehen,

– oder mindestens zwei Jahre nach dem formellen Abbruch der klinischen Entwicklung des Prüfpräparats.

Die medizinische Akte des Prüfungsteilnehmers sollte gemäß den geltenden Rechtsvorschriften und in Übereinstimmung mit der in der Klinik, in der Einrichtung oder der privat üblichen Höchstaufbewahrungsdauer aufbewahrt werden. Die Unterlagen können jedoch noch länger aufbewahrt werden, falls geltende gesetzliche Bestimmungen oder eine Vereinbarung mit dem Sponsor dies verlangen. Der Sponsor ist dafür zuständig, das Krankenhaus, die Einrichtung oder die Praxis zu informieren, wenn diese Unterlagen nicht länger aufbewahrt zu werden brauchen. Der Sponsor bzw. andere Personen, in deren Besitz sich die Daten befinden, müssen alle Versuchsunterlagen solange aufbewahren, wie das Arzneimittel zugelassen ist. Dazu gehören der Prüfplan mit der Begründung, Zielsetzung, statistischen Konzeption und Methodik der Prüfung sowie die Bedingungen, unter denen sie durchgeführt und geleitet wird, und ausführliche Angaben zum Prüfpräparat, dem Referenzarzneimittel und oder dem Placebo, die verwendet werden, die Standardarbeitsanweisungen (SOP), alle schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfplan und zu den Verfahren, die Prüferinformation, die Prüfbögen für jede Versuchsperson, der Abschlussbericht, und gegebenenfalls die Auditbescheinigung(en). Nachdem keine Zulassung für das Arzneimittel mehr besteht, ist der Abschlussbericht vom Sponsor oder von anderen Personen, in deren Besitz er sich danach befindet, wei­tere fünf Jahren lang aufzubewahren. Bei innerhalb der Europäischen Gemeinschaft durchgeführten Prüfungen muss der Zulassungsinhaber zudem zusätzliche Vorkehrungen treffen, damit die Dokumentation gemäß der Richtlinie 2001/20/EG aufbewahrt wird und ausführliche Leitlinien umgesetzt werden. Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zu dokumentieren. Sämtliche Daten und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf Aufforderung zur Verfügung zu stellen.

d) Die Angaben über jede klinische Prüfung müssen so ausführlich sein, dass sie eine objektive Beurteilung gestatten. Dazu gehören:

– der Prüfplan mit der Begründung, Zielsetzung, statistischen Konzeption und Methodik der Prüfung sowie die Bedingungen, unter denen sie durchgeführt und geleitet wird, und ausführliche An­gaben zum Prüfpräparat;

– gegebenenfalls die Auditbescheinigung(en);

– der Prüfer bzw. die Liste der Prüfer, wobei jeder Prüfer seinen Namen, seine Anschrift, Stellung, Qualifikation, seine klinischen Aufgaben und den Ort der Prüfung angeben, und die Informationen zu jedem einzelnen Patienten, einschließlich der Prüfbögen jedes Prüfungsteilnehmers, zusammenstellen muss;

– der vom Prüfer bzw. bei multizentrischen Prüfungen von allen Prüfern oder vom koordinierenden (Haupt-)Prüfer unterzeichnete Abschlussbericht.

e) Die vorstehend genannten Angaben zu den klinischen Prüfungen sind an die zuständigen Behörden zu übermitteln. Der Antragsteller kann jedoch in Abstimmung mit den zuständigen Behörden Teile dieser Angaben weglassen. Vollständige Unterlagen sind bei Aufforderung unverzüglich vorzulegen. Der Prüfer muss anhand der Prüfungsergebnisse seine Schlussfolgerungen ziehen und eine Aussage über Folgendes treffen: die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, seine Verträglichkeit, seine Wirksamkeit unter Angabe aller zweckdien­lichen Informationen über Indikationen, Gegenanzeigen, Dosierung und durchschnittliche Behandlungsdauer sowie über besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung und die klinischen Symptome bei Überdosierung. Bei einer multizentrischen Studie muss der Hauptprüfer stellvertretend für alle Prüfzentren in seinen Schlussfolgerungen zu den Ergebnissen eine Aussage über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Prüfpräparats treffen.

f) Die klinischen Beobachtungen sind für jede Prüfung zusammenzu­fassen. Dabei ist Folgendes anzugeben:

1) Anzahl und Geschlecht der behandelten Prüfungsteilnehmer,

2) Auswahl und Zusammensetzung der untersuchten Patientengruppen nach ihrem Alter sowie Vergleichstests,

3) Anzahl der vorzeitig aus den Prüfungen ausgeschlossenen ausgeschiedenen Patienten sowie die Gründe dafür,

4) bei kontrollierten Prüfungen, die unter den beschriebenen Bedingungen durchgeführt wurden, Angaben darüber, ob die Kontrollgruppe:

– keine Therapie erhielt,

– ein Placebo erhielt,

– ein anderes Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhielt,

– oder eine andere Behandlung anstatt einer medikamentösen Therapie erhielt.

5) die Häufigkeit, mit der unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden,

6) nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten befinden (ältere Menschen, Kinder, Frauen während Schwangerschaft oder Menstruation), oder Patienten, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besonders zu berücksichtigen ist;

7) Parameter oder Bewertungskriterien bezüglich der Wirksamkeit und die entsprechenden Ergebnisse;

8) eine statistische Bewertung der Ergebnisse, wenn diese in der Konzeption der Versuche vorgesehen ist, sowie der Variabilität.

g) Ferner muss der Prüfer stets seine Beobachtungen zu folgenden Punkten mitteilen:

1) etwaige Anzeichen einer Gewöhnung, Sucht oder Entwöhnung,

2) festgestellte Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln,

3) Kriterien, anhand deren bestimmte Patienten von den Prüfungen ausgeschlossen wurden,

4) alle Todesfälle, die während der Prüfung oder in der Folgezeit auftraten.

h) Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den für ein neues Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen.

i) Fehlen Daten ganz oder teilweise, so ist dies zu begründen. Kommt es im Verlauf der Prüfungen zu unerwarteten Ergebnissen, sind weitere präklinische, toxikologische und pharmakologische Tests vorzunehmen und zu überprüfen.

j) Ist das Arzneimittel zur Verabreichung über einen längeren Zeitraum bestimmt, sind etwaige Änderungen der pharmakologischen Wirkung bei wiederholter Verabreichung anzugeben und die Langzeitdosierung festzulegen.

5.2.1 Berichte über biopharmazeutische Studien

Berichte über biopharmazeutische Studien, über vergleichende Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, Berichte über In-vitro-/In-vivo-Korrelationsstudien und über bioanalytische und analytische Verfahren sind vorzulegen.

Ferner ist die Bioverfügbarkeit festzustellen, wenn dies erforderlich ist, um die Bioäquivalenz für das Arzneimittel gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) nachzuweisen.

5.2.2 Berichte über Studien zur Pharmakokinetik unter Einsatz von menschlichem Biomaterial

Im Sinne dieses Anhangs sind unter menschlichem Biomaterial sämtliche Proteine, Zellen, Gewebe und verwandten Materialien, die vom Menschen gewonnen und in vitro oder ex vivo verwendet werden, um die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneistoffen zu bewerten, zu verstehen.

In dieser Hinsicht sind Berichte über Studien zur Plasmaproteinbindung, zur hepatischen Metabolisierung und zu Wirkstoffwechselwirkungen sowie Studien, die anderes menschliches Biomaterial verwenden, vorzu­legen.

5.2.3 Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen

a) Die folgenden pharmakokinetischen Merkmale sind zu beschreiben:

– Resorptionsrate und -umfang,

– Verteilung,

– Metabolismus,

– Ausscheidung.

Klinisch bedeutsame Faktoren, darunter auch die Bedeutung der kinetischen Daten für das Dosierungsschema, insbesondere bei Risikopatienten, sowie die Unterschiede zwischen dem Menschen und den in den präklinischen Studien eingesetzten Tierarten, sind zu beschreiben. Neben den pharmakokinetischen Standardstudien mit Mehrfach­stichproben können sich auch populationsbezogene Pharmakokinetik­analysen, die auf wenigen Stichproben während der klinischen Stu­dien beruhen, mit Fragen zum Einfluss innerer und äußerer Faktoren auf die Variabilität des Verhältnisses zwischen Dosis und pharmako­kinetischer Reaktion befassen. Es sind Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen Verträglichkeit bei gesunden Probanden und Patienten, Berichte über pharmakokinetische Studien zur Bewertung des Einflusses externer und interner Faktoren und Berichte über populationsbezogene Pharmakokinetikstudien vorzulegen.

b) Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben über die Versuche bei gleichzeitiger Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgeführt werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und anderen Arzneimitteln oder Stoffen sind zu untersuchen.

5.2.4 Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen

a) Die pharmakodynamische Wirkung in Korrelation zur Wirksamkeit ist nachzuweisen. Dies umfasst auch:

– die Dosis-Wirkungsbeziehung und ihr zeitlicher Verlauf,

– die Begründung der Dosierung und der Verabreichungsbedin­gungen,

– die Wirkungsweise, sofern möglich.

Es ist die pharmakodynamische Wirkung unabhängig von der Wirksamkeit zu beschreiben. Der Nachweis pharmakodynamischer Wirkungen am Menschen ist allein nicht ausreichend für die Begründung der Schlussfolgerungen über eine etwaige besondere therapeutische Wirkung.

b) Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben bezüglich der Versuche über die gleichzeitige Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen Wirkung durch­geführt werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und anderen Arzneimitteln oder Stoffen sind zu prüfen.

5.2.5 Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

5.2.5.1 Berichte über kontrollierte klinische Studien zur angegebe­nen Indikation

Klinische Prüfungen sind in der Regel als „kontrollierte klinische Prüfungen“ und soweit möglich randomisiert durchzuführen, wobei zum Vergleich je nach Einzelfall ein Placebo oder ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischen Wert heranzuziehen ist. Jedes andere Prüfdesign ist zu begründen. Die Behandlung der Kontrollgruppen wird sich von Fall zu Fall unterscheiden und auch von ethischen Erwägungen und dem therapeutischen Bereich abhängen; so kann der Wirksamkeitsvergleich zwischen einem neuen Arzneimittel und einem bereits bekannten bisweilen einem Wirkungsvergleich mit einem Placebo vorzuziehen sein.

(1) Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv messbar ist, Maßnahmen, ein­schließlich Randomisierung und Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu vermeiden.

(2) Der Prüfplan muss eine ausführliche Beschreibung der anzuwendenden statistischen Methoden, die Anzahl der Patienten und Gründe für ihre Einbeziehung (einschließlich Berechnungen zur Aussagekraft der Prüfung), das anzuwendende Signifikanzniveau und eine Beschreibung der statistischen Einheit enthalten. Die zur Vermeidung von Verzerrungen angewandten Maßnahmen, insbesondere Randomisierungsmethoden, sind zu dokumentieren. Eine korrekt durchgeführte Untersuchung darf nicht durch eine Prüfung mit einer großen Teilnehmerzahl ersetzt werden.

Die Daten zur Unbedenklichkeit sind unter Beachtung der von der Kommission veröffentlichten Leitlinien zu überprüfen, wobei Ereignissen, die zur Veränderung der Dosis führen oder eine Begleitmedikation erforder­lich machen, sowie schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Ereignissen, die zum Ausscheiden des Teilnehmers führen, und Todesfällen besondere Aufmerksamkeit zu schenken ist. Etwaige Risikopatienten oder -patientengruppen sind zu identifizieren, und es ist besondere Aufmerksamkeit auf Patienten mit potenziell schwacher Konstitution zu richten, wie Kinder, Schwangere, ältere Menschen, Menschen mit ausgeprägten Stoffwechsel- oder Ausscheidungsanomalien usw., die möglicherweise in geringer Anzahl vertreten sind. Die Bedeutung der Sicherheitsbewertung für die Anwendungsmöglichkeiten des Arzneimittels sind zu beschreiben.

5.2.5.2 Berichte über unkontrollierte klinische Studien, Berichte über Analysen der Daten aus mehr als einer Studie und weitere Berichte über klinische Studien

Diese Berichte sind vorzulegen.

5.2.6 Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen

Ist das Arzneimittel bereits in Drittländern zugelassen, so sind Angaben bezüglich der Nebenwirkungen des betreffenden Arzneimittels und der Arzneimittel, die den (die) gleichen Wirkstoff(e) enthalten, wenn möglich im Verhältnis zur Anwendungsrate zu machen.

5.2.7 Prüfbögen und Datenblätter

Bei Einreichung entsprechend den von der Agentur veröffentlichten Leit­linien sind die Prüfbögen und die Datenblätter der einzelnen Patienten vorzulegen, wobei die gleiche Reihenfolge wie bei den Berichten der klinischen Studien einzuhalten und anhand der Studien ein Verzeichnis zu erstellen ist.

Teil II Spezifische Zulassungsanträge und Anforderungen

Bedingt durch ihre besonderen Merkmale, ist es bei manchen Arzneimitteln erforderlich, sämtliche in Teil I dieses Anhangs festgelegten Anforderungen an den An­trag anzupassen. Um diesen besonderen Umständen Rechnung zu tragen, ist von den Antragstellern eine entsprechend angepasste Präsentation des Antragsdossiers einzuhalten.

1. Allgemeine medizinische Verwendung

Bei in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) genannten Arzneimit­teln, deren Wirkstoff(e) „allgemein medizinisch verwendet wird (werden)“, und die eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Unbedenklichkeit aufweisen, gelten die folgenden Sonderrege­lungen.

Der Antragsteller hat die Module 1, 2 und 3 wie in Teil I dieses Anhangs beschrieben, vorzulegen.

Anstatt der Module 4 und 5 ist anhand einer ausführlichen wissenschaft­lichen Bibliographie auf präklinische und klinische Fragen einzugehen.

Die nachstehenden spezifischen Regeln gelten für den Nachweis der „allgemeinen medizinischen Verwendung“:

a) Für den Nachweis, dass Bestandteile von Arzneimitteln allgemein medizinisch verwendet werden, sind folgende Faktoren maßgeblich:

– der Zeitraum, über den ein Stoff verwendet wurde,

– die quantitativen Aspekte der Verwendung des Stoffs,

– das Ausmaß des wissenschaftlichen Interesses an der Verwendung des Stoffes (das aus den dazu erschienenen wissenschaftlichen Veröffentlichungen hervorgeht),

– und die Einheitlichkeit der wissenschaftlichen Beurteilung.

Daher können zum Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung verschiedener Stoffe auch verschiedene Zeiträume erfor­derlich sein. Der zum Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung eines Arzneimittelbestandteils erforderliche Zeitraum darf jedoch nicht kürzer als ein Jahrzehnt sein, nachdem der betreffende Stoff erstmals systematisch und dokumentiert in der Gemeinschaft als Arzneimittel verwendet wurde.

b) Die Unterlagen, die vom Antragsteller eingereicht werden, sollten alle Aspekte der Unbedenklichkeits- und/oder Wirksamkeitsbewertung abdecken und müssen einen Überblick über die einschlägigen Ver­öffentlichungen umfassen bzw. auf einen solchen verweisen; dabei sind vor und nach dem Inverkehrbringen durchgeführte Studien und wissenschaftliche Veröffentlichungen über die vorliegenden Erfah­rungen in Form von epidemiologischen Studien, insbesondere ver­gleichenden epidemiologischen Studien, zu berücksichtigen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als auch ungünstige sind vorzulegen. Insbesondere ist zu klären, dass „bibliographischer Verweis“ auf andere Informationsquellen (beispielsweise Untersuchungen nach dem In­verkehrbringen, epidemiologische Studien, usw.) und nicht nur Ver­suche und Prüfungen als gültiger Nachweis für die Sicherheit und Wirksamkeit eines Erzeugnisses dienen können, wenn der Antragsteller hinreichend erläutert und begründet, warum er diese Informa­tionsquellen anführt.

c) Besondere Aufmerksamkeit ist auf etwaige fehlende Informationen zu richten und es ist zu begründen, warum der Nachweis eines annehmbaren Grades an Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit erbracht werden kann, obwohl bestimmte Studien fehlen.

d) Aus den präklinischen und/oder klinischen Übersichten muss hervorgehen, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, relevant sind. Es ist zu beurteilen, ob das geprüfte Arzneimittel ungeachtet der bestehenden Unterschiede als demjenigen Arzneimittel gleich betrachtet werden kann, für das der Zulassungsantrag gestellt wurde.

e) Nach dem Inverkehrbringen gemachte Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die die gleichen Bestandteile enthalten, sind von besonderer Bedeutung und die Antragsteller müssen diesen Aspekt besonders berücksichtigen.

2. Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen

a) Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer i) beruhen (im Wesentlichen gleichende Arzneimittel), müssen die unter Modul 1, 2 und 3 von Teil I dieses Anhangs beschriebenen Angaben enthalten, vorausgesetzt der Antragsteller hat die Zustimmung des Inhabers der Originalzulassung erhalten, auf den Inhalt von dessen Modul 4 und 5 Bezug zu nehmen.

b) Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer iii) beruhen (im Wesentlichen gleichende Arzneimittel, d.h. Generika) müssen die in Modul 1, 2 und 3 von Teil I dieses Anhangs beschriebenen Angaben sowie Angaben enthalten, die die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz zu dem Originalarzneimittel belegen, sofern dieses kein biologisches Arzneimittel ist (siehe Teil II, Absatz 4: Im Wesentlichen gleiche biologische Arzneimittel). Bei diesen Arzneimitteln müssen die präklinischen/klinischen Über­blicke/Zusammenfassungen insbesondere auf folgende Elemente ab­stellen:

– die Begründung für den Anspruch auf die wesentliche Gleichheit,

– eine Zusammenstellung der auftretenden Verunreinigungen in Chargen des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) und des Fertigarzneimittels (sowie gegebenenfalls die während der Lagerung auftretenden Zersetzungsprodukte), wie sie für das Arzneimittel angegeben werden, das in Verkehr gebracht werden soll, sowie die Bewertung dieser Verunreinigungen,

– eine Bewertung der Bioäquivalenzstudien bzw. eine Begründung, warum keine Studien entsprechend der Leitlinie zur „Unter­suchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz“ durchgeführt wurden,

– eine aktuelle Aufstellung der Veröffentlichungen, die zu diesem Stoff und seiner gegenwärtigen Anwendung erschienen sind. Es ist zulässig, Artikel aus Peer-Review-Zeitschriften zu diesem Zweck zu kommentieren,

– jede Behauptung in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die nicht anhand der Eigenschaften des Arzneimittels und/oder seiner therapeutischen Gruppe erkennbar oder daraus ableitbar ist, muss in den präklinischen/klinischen Übersichten/Zusammenfassungen erörtert und durch erschienene Veröffent­lichungen und/oder zusätzliche Studien belegt werden,

– sofern zutreffend, müssen vom Antragsteller ergänzende Daten vor­gelegt werden, die die Gleichwertigkeit in Bezug auf Unbedenk­lichkeit und Wirksamkeit unterschiedlicher Salze, Ester oder Derivate eines zugelassenen Wirkstoffs belegen, wenn er die wesentliche Gleichheit mit diesem betreffenden Wirkstoff behauptet.

3. Unter besonderen Umständen erforderliche zusätzliche Angaben

Enthält der Wirkstoff eines im Wesentlichen gleichen Arzneimittels die gleiche therapeutisch wirksame Komponente wie das zugelassene Origi­nalarzneimittel, jedoch in Verbindung mit einem anderen Salz/Ester/Derivatkomplex, ist anhand von Belegen nachzuweisen, dass es zu keiner Änderung in der Pharmakokinetik der therapeutisch wirksamen Komponente, der Pharmakodynamik und/oder der Toxizität kommt, die zur Änderung des Unbedenklichkeits-/Wirksamkeitsprofils führen könnte. Ist dies nicht der Fall, so gilt diese Verbindung als neuer Wirkstoff.

Ist ein Arzneimittel für eine andere therapeutische Anwendung bestimmt, liegt es in einer anderen Darreichungsform vor oder soll es auf anderen Wegen, in anderen Dosen oder einer anderen Dosierung verabreicht werden, so sind die Ergebnisse entsprechender toxikologischer und pharmakologischer Versuche und/oder klinischer Prüfungen vorzulegen.

4. Biologische Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen

Die Bestimmungen von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer iii) reichen gegebenenfalls für biologische Arzneimittel nicht aus. Gestatten die An­gaben, die für sich im Wesentlichen gleiche Arzneimittel (Generika) er­forderlich sind, einen solchen Nachweis jedoch nicht für zwei biologische Arzneimittel, sind zusätzliche Angaben, insbesondere das toxikologische und klinische Profil, vorzulegen.

Stellt ein unabhängiger Antragsteller einen Zulassungsantrag für ein biologisches Arzneimittel im Sinne von Teil I Nummer 3.2 dieses Anhangs und verweist dabei nach Ablauf der Schutzfrist der Zulassungsdaten auf ein Originalarzneimittel, für welches in der Gemeinschaft bereits eine Zulassung erteilt wurde, so gilt Folgendes:

– Die bereitzustellenden Angaben dürfen sich nicht auf die Module 1, 2 und 3 (pharmazeutische, chemische und biologische Daten) beschränken, sondern müssen durch Daten zur Bioäquivalenz und Bioverfüg­barkeit ergänzt werden. Die Art und Menge der zusätzlichen Daten (d.h. toxikologische und weitere präklinische und sachdienliche klinische Daten) sind je nach Einzelfall entsprechend den einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien festzulegen.

– Wegen der Verschiedenartigkeit der biologischen Arzneimittel ist von der zuständigen Behörde unter Berücksichtigung der spezifischen Merkmale jedes einzelnen Arzneimittels festzulegen, welche der in Modul 4 und 5 vorgesehenen Studien erforderlich sind.

Die allgemeinen Grundsätze, die anzuwenden sind, sind Gegenstand eines von der Agentur veröffentlichten Leitfadens, der die Merkmale des be­treffenden biologischen Arzneimittels berücksichtigt. Hat das zugelassene Originalarzneimittel mehr als eine Indikation, so sind Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des diesem angeblich gleichen Arzneimittels zu begründen oder, falls erforderlich, für jede der behaupteten Indikationen einzeln nachzuweisen.

5. Fixe Kombinationen

Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe b) beruhen, beziehen sich auf neue Arzneimittel, die aus mindestens zwei Wirkstoffen bestehen, welche bisher als feste Kombination nicht als Arzneimittel zugelassen waren.

Bei solchen Anträgen ist ein vollständiges Dossier (Modul 1 bis 5) für die feste Kombination als Arzneimittel einzureichen. Gegebenenfalls sind Angaben zu den Herstellungsstandorten und zur Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien vorzulegen.

6. Unterlagen bei Anträgen unter außergewöhnlichen Umständen

Kann ein Antragsteller, wie in Artikel 22 vorgesehen, nachweisen, dass er keine vollständigen Auskünfte über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch erteilen kann, weil

– die Indikationen, für die das betreffende Arzneimittel bestimmt ist, so selten vorkommen, dass dem Antragsteller billigerweise nicht zuge­mutet werden kann, die vollständigen Angaben vorzulegen,

– beim jeweiligen Stand der Wissenschaft es nicht möglich ist, vollständige Auskünfte zu erteilen, oder

– die allgemein anerkannten Grundsätze des ärztlichen Berufsethos es nicht gestatten, diese Angaben zu beschaffen,

kann unter bestimmten spezifischen Auflagen eine Zulassung erteilt werden.

Diese Auflagen können Folgendes umfassen:

– der Antragsteller führt innerhalb eines von der zuständigen Behörde festgelegten Zeitraums ein festgelegtes Versuchsprogramm durch, dessen Ergebnisse die Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen/ Risikoprofils bilden;

– das Arzneimittel darf nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden; gegebenenfalls darf es nur unter strenger ärztlicher Kontrolle, eventuell in Krankenhäusern, und im Falle radioaktiver Arzneimittel nur von dazu befugten Personen verabreicht werden;

– in der Packungsbeilage und in der für Ärzte bestimmten Information müssen diese darauf aufmerksam gemacht werden, dass für bestimmte anzugebende Bereiche noch keine ausreichenden Angaben über das betreffende Arzneimittel vorliegen.

7. Gemischte Zulassungsanträge

Unter gemischten Zulassungsanträgen sind Anträge zu verstehen, bei denen das Modul 4 und/oder 5 aus einer Kombination von Berichten begrenzter präklinischer und/oder klinischer vom Antragsteller durchgeführter Studien und aus bibliografischen Unterlagen besteht. Jedes übrige Modul entspricht dem in Teil I dieses Anhangs beschriebenen Aufbau. Die zuständige Behörde entscheidet je nach Einzelfall, ob die vom Antragsteller vorgelegte Form zulässig ist.

Teil III Besondere Arzneimittel

In diesem Teil werden für bestimmte Arzneimittel je nach deren Eigenart spezifische Anforderungen festgelegt.

1. Biologische Arzneimittel

1.1 Aus Plasma gewonnene Arzneimittel

Bei Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnen werden, können für Ausgangsstoffe, die aus menschlichem Blut/Plasma gewonnen werden, abweichend von den Bestimmungen von Modul 3 die in den „Angaben über Ausgangs- und Rohstoffe“ genannten Anforderungen an das Dossier durch eine Plasma-Stammdokumentation (Plasma Master File), die gemäß dem vorliegenden Teil III bescheinigt ist, ersetzt werden.

a) Grundlagen

Im Sinne dieses Anhangs gilt:

– Unter einer Plasma-Stammdokumentation ist ein eigenständiges Do­kument zu verstehen, das nicht Bestandteil des Dossiers des Zulassungsantrags ist und alle ausführlichen sachdienlichen Angaben zu den Eigenschaften des gesamten menschlichen Plasmas enthält, welches als Ausgangs- bzw. Rohstoff für die Herstellung von Sub-/Zwischen­fraktionen sowie von Hilfsstoff- und Wirkstoffbestandteilen verwendet wird, die Teil von Arzneimitteln oder Medizinprodukten sind, die in der Richt­linie 2000/70/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. November 2000 zur Änderung der Richtlinie 93/42/EWG des Rates hinsichtlich Medizinprodukten, die stabile Deri­vate aus menschlichem Blut oder Blutplasma enthalten*), genannt werden.

*) ABl. L 313 vom 13.12.2000, S. 22.

– Jedes Zentrum bzw. jede Einrichtung zur Fraktionierung/Verarbeitung von menschlichem Plasma muss die zur Plasma-Stammdokumentation gehörigen ausführlichen sachdienlichen Angaben zusammenstellen und regelmäßig aktualisieren.

– Die Plasma-Stammdokumentation ist vom Antragsteller oder vom Zu­lassungsinhaber bei der Agentur oder der zuständigen Behörde ein­zureichen. Ist der Antragsteller oder der Zulassungsinhaber nicht mit dem Inhaber der Plasma-Stammdokumentation identisch, so ist die Plasma-Stammdokumentation dem Antragsteller oder Zulassungs­inhaber zwecks Einreichung bei der zuständigen Behörde zur Ver­fügung zu stellen. Für das Arzneimittel verantwortlich ist in jedem Fall der Antragsteller bzw. der Zulassungsinhaber.

– Die zuständige Behörde, die die Zulassung bewertet, befindet erst dann über den Antrag, wenn die Agentur die Bescheinigung erteilt hat.

– Jedes Dossier eines Zulassungsantrags, das einen aus menschlichem Plasma gewonnenen Bestandteil beinhaltet, muss auf die entsprechende Plasma-Stammdokumentation des als Ausgangs-/Rohstoff verwendeten Plasmas verweisen.

b) Inhalt Nach Artikel 109 der Richtlinie 2001/83/EG, geändert durch die Richt­linie 2002/98/EG12), der die Auswahl von Spendern und die Prüfung von Spenden regelt, muss die Plasma-Stammdokumentation Angaben über das als Ausgangs-/Rohstoff verwendete Plasma enthalten, und zwar ins­besondere:

(1) die Herkunft des Plasmas

(i) Angaben über die Zentren und Einrichtungen, in denen die Blut-/Plasmaentnahme erfolgt, einschließlich Inspektion und Genehmigung, sowie epidemiologische Daten über durch Blut übertragbare Krankheiten;

(ii) Angaben über Zentren oder Einrichtungen, in denen die Spenden und Plasmapools getestet werden, einschließlich Inspektions- und Genehmigungsstatus;

(iii) Auswahl-/Ausschlusskriterien für Blut-/Plasmaspender;

(iv) welches System eingerichtet wurde, um den Weg jeder Spende von der Einrichtung zur Blut-/Plasmaentnahme bis hin zu den Fertigprodukten und umgekehrt nachvollziehen zu können;

(2) die Qualität und Sicherheit des Plasmas

(i) Einhaltung der Monografien des Europäischen Arzneibuchs;

(ii) Testung von Blut-/Plasmaspenden und -pools auf Krankheitser­reger, einschließlich Angaben zu den Testverfahren und bei Plasmapools Validierungsdaten zu den verwendeten Tests;

(iii) technische Merkmale der Beutel für die Blut- und Plasmaentnahme, einschließlich Angaben zu den verwendeten Antikoagulans-Lösungen;

(iv) Bedingungen für Lagerung und Transport des Plasmas;

(v) Verfahren für Sperrlager und/oder eine Quarantänezeit;

(vi) Charakterisierung des Plasmapools.

(3) das System, das zwischen dem Hersteller des aus Plasma gewonnenen Arzneimittels bzw. dem Plasmafraktionierer/-verarbeiter einerseits und den Zentren oder Einrichtungen zur Blut-/Plasmaentnahme und -testung andererseits eingerichtet wurde und in dem die Bedingungen für ihre Zusammenarbeit und ihre vereinbarten Spezifikationen festgelegt sind. Zusätzlich muss die Plasma-Stammdokumentation eine Liste aller Arzneimittel umfassen, für die sie gilt, unabhängig davon, ob bereits eine Zulassung für sie erteilt wurde oder ob ihr Zulassungsverfahren noch andauert, darunter auch die Arzneimittel, die in Artikel 2 der Richt­linie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln genannt sind.

c) Evaluierung und Zertifizierung

– Für noch nicht zugelassene Arzneimittel legt der Antragsteller der zuständigen Behörde ein vollständiges Dossier vor, dem eine eigenständige Plasma-Stammdokumentation beiliegt, falls eine solche noch nicht vorliegt.

– Die Plasma-Stammdokumentation wird von der Agentur einer wissenschaftlichen und technischen Beurteilung unterzogen. Fällt die Beurteilung positiv aus, so wird eine Bescheinigung über die Einhaltung der geltenden gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften ausgestellt, der der Beurteilungsbericht beizufügen ist. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Gemeinschaft anwendbar.

– Die Plasma-Stammdokumentation ist jährlich zu aktualisieren und neu zu zertifizieren.

– Werden an einer Plasma-Stammdokumentation danach Änderungen vorgenommen, ist das Beurteilungsverfahren anzuwenden, das in der Verordnung (EG) Nr. 542/95*) der Kommission über die Prü­fung von Änderungen einer Zulassung gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarz­neimitteln und zur Schaffung einer Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln**) festgelegt ist. Die Bedingungen für die Beurteilung solcher Änderungen sind in der Verordnung (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission festgelegt.

*) ABl. L 55 vom 11.3.1995, S. 15.

**) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1.

– In einem zweiten Schritt im Anschluss an die Bestimmungen der Gedankenstriche 1 bis 4 berücksichtigt die zuständige Behörde, die die Zulassung erteilen wird oder erteilt hat, die Bescheinigung, die Neubescheinigung oder Änderung der Plasma-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel.

– Abweichend von den Bestimmungen des zweiten Gedankenstrichs dieses Abschnitts (Evaluierung und Zertifizierung) gilt, falls eine Plasma-Stammdokumentation nur aus Blut/Plasma gewonnenen und lediglich für einen einzigen Mitgliedstaat zugelassenen Arzneimitteln entspricht, dass die wissenschaftliche und technische Bewertung dieser Plasma-Stammdokumentation von der zuständigen nationalen Behörde dieses Mitgliedstaats vorzunehmen ist.

1.2 Vakzine

Bei Humanimpfstoffen und abweichend von den Bestimmungen über den/die Wirkstoff(e) in Modul 3 gelten die folgenden Anforderungen, wenn sie auf der Verwendung einer Impfantigen-Stammdokumentation (Vaccine Antigen Master File) beruhen.

Das Dossier für einen Antrag auf Zulassung anderer Impfstoffe als Influenzavakzine für den Menschen muss für jedes Impfantigen, das Wirkstoff dieses Vakzins ist, eine Impfantigen-Stammdokumentation beinhalten.

a) Grundlagen

Im Sinne dieses Anhangs gilt:

– Unter einer Impfantigen-Stammdokumentation ist ein eigenständiger Teil des Dossiers eines Zulassungsantrags für einen Impfstoff zu ver­stehen, in dem alle sachdienlichen biologischen, pharmazeutischen und chemischen Angaben zu jedem Wirkstoff, der Bestandteil dieses Arzneimittels ist, enthalten sind. Dieser eigenständige Teil kann für einen oder für mehrere monovalente und/oder kombinierte Impf­stoffe gemeinsam gelten, die vom gleichen Antragsteller oder Zulassungsinhaber eingereicht werden.

– Ein Impfstoff kann ein oder mehrere unterschiedliche Impfantigene enthalten. In einem Impfstoff sind ebenso viele Wirkstoffe wie Impf­antigene vorhanden.

– Ein Kombinationsimpfstoff enthält mindestens zwei verschiedene Impf­antigene, die eine oder mehrere Infektionskrankheiten verhindern sollen.

– Ein monovalenter Impfstoff ist ein Impfstoff, der ein einziges Impf­antigen enthält, das eine einzige Infektionskrankheit verhindern soll.

b) Inhalt Die Impfantigen-Stammdokumentation muss die folgenden Angaben enthalten, die dem betreffenden Abschnitt (Wirkstoff) von Modul 3 über „Qualitätsdaten“, wie in Teil I dieses Anhangs beschrieben, zu entnehmen sind:

Wirkstoff

1. Allgemeine Angaben einschließlich Angaben zur Übereinstimmung mit der/den Monographie(n) des Europäischen Arzneibuchs.

2. Angaben zur Herstellung des Wirkstoffs: darunter fallen der Herstellungsprozess, die Angaben über Ausgangs- und Rohstoffe, spezifische Maßnahmen zur Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich TSE und Fremd-Agenzien sowie die Anlagen und Einrichtungen.

3. Charakterisierung des Wirkstoffs

4. Qualitätskontrolle des Wirkstoffs

5. Referenzstandards und -materialien

6. Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs

7. Stabilität des Wirkstoffs

c) Evaluierung und Zertifizierung

– Für neuartige Impfstoffe, die ein neues Impfantigen enthalten, muss der Antragsteller bei einer zuständigen Behörde ein vollständiges Dossier für einen Zulassungsantrag einreichen, das alle Impfantigen-Stamm­dokumentationen für jedes einzelne Impfantigen, das Bestandteil des neuartigen Impfstoffs ist, enthält, falls für das einzelne Impfantigen noch keine Stammdokumentation besteht. Die Agentur nimmt eine wissenschaftliche und technische Beurteilung jeder Impfantigen-Stammdokumentation vor. Fällt die Beurteilung positiv aus, so wird für jede Impfantigen-Stammdokumentation eine Bescheinigung über die Einhaltung der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften ausgestellt, der der Beurteilungsbericht beigefügt wird. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Gemeinschaft gültig.

– Die Bestimmungen des ersten Gedankenstrichs gelten ebenso für jeden Impfstoff, der aus einer neuartigen Kombination von Impfantigenen besteht, und zwar ungeachtet dessen, ob eines oder mehrere dieser Impfantigene Bestandteil von in der Gemeinschaft bereits zugelassenen Impfstoffen ist/sind.

– Inhaltliche Änderungen einer Impfantigen-Stammdokumentation für einen in der Gemeinschaft zugelassenen Impfstoff unterliegen einer wissenschaftlichen und technischen Bewertung, die die Agentur nach dem Verfahren durchführt, das in der Verordnung (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission festgelegt ist. Fällt die Bewertung positiv aus, erteilt die Agentur für die Impfantigen-Stammdokumentation eine Bescheinigung über deren Einhaltung der Gemeinschaftsvorschriften. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Gemeinschaft anwendbar.

– Falls eine Impfantigen-Stammdokumentation einem Impfstoff entspricht, für den lediglich eine Zulassung besteht, die nicht nach einem Gemeinschaftsverfahren erteilt wurde/erteilt werden wird, und so­fern der zugelassene Impfstoff Impfantigene enthält, welche nicht durch ein Gemeinschaftsverfahren bewertet wurden, gilt abweichend von den Bestimmungen der Gedankenstriche 1 bis 3, dass die wissenschaftliche und technische Bewertung dieser Impfantigen-Stamm­dokumentation sowie ihrer nachfolgenden Änderungen von jener zuständigen nationalen Behörde durchzuführen ist, von der die Zulassung erteilt wurde.

– In einem zweiten Schritt im Anschluss an die Bestimmungen der Gedankenstriche 1 bis 4 berücksichtigt die zuständige Behörde, die die Zulassung erteilen wird oder erteilt hat, die Bescheinigung, die Neubescheinigung oder Änderung der Plasma-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel.

2. Radiopharmazeutika und ihre Vorstufen

2.1 Radiopharmazeutika

Für die Zwecke dieses Kapitels ist für Anträge nach Artikel 6 Absatz 2 und Artikel 9 ein vollständiges Dossier einzureichen, das folgende spezifischen Einzelheiten enthalten muss:

Modul 3

a) Bei Kits von radioaktiven Arzneimitteln, die nach Lieferung durch den Hersteller radioaktiv markiert werden, wird jener Teil der Formulierung als Wirkstoff betrachtet, der das Radionuklid tragen oder binden soll. Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens muss auch Einzelheiten über die Herstellung des Kits und Einzelheiten der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des radioaktiven Arzneimittels enthalten. Die erforderlichen Spezifikationen des Radionuklids sind gegebenenfalls im Einklang mit der allgemeinen Monografie oder den spezifischen Monografien des Europäischen Arzneibuchs zu beschreiben. Darüber hinaus sind alle für die radioaktive Markierung notwendigen Bestandteile anzugeben. Auch die Struktur der radioaktiv markierten Verbindung ist zu beschreiben. Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen erörtert werden. In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklide als Wirkstoffe zu betrachten.

b) Es sind ausführliche Angaben zur Art des Radionuklids, der Identität des Isotops, zu wahrscheinlichen Verunreinigungen, zum Träger, der Verwendung und der spezifischen Aktivität zu machen.

c) Zu den Ausgangsstoffen gehören auch Bestrahlungs-Targetmaterial.

d) Es sind Aussagen zur chemischen/radiochemischen Reinheit und ihrem Zusammenhang mit der biologischen Verteilung vorzulegen.

e) Es sind die Radionuklid-Reinheit, die radiochemische Reinheit und die spezifische Aktivität zu beschreiben.

f) Für Generatoren sind Einzelheiten über die Untersuchungen mit Mutter- und Tochterradionukliden erforderlich. Für Generator-Eluate sind Untersuchungen für Mutter-Radionuklide und für andere Komponenten des Generatorsystems vorzulegen.

g) Die Anforderung, den Gehalt an Wirkstoffen als Masse der aktiven Einheiten anzugeben, gilt nur für Kits von radioaktiven Arzneimitteln. Für Radionuklide ist die Radioaktivität in Becquerel zu einem bestimmten Datum und, falls erforderlich, zu einer bestimmten Zeit unter Verweis auf die Zeitzone anzugeben. Die Art der emittierten Strahlung ist anzugeben.

h) Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen des Fertigarzneimittels Tests über die Wirkung der Arzneimittel nach radioaktiver Markierung enthalten. Geeignete Kontrollen der radio­aktiv markierten Verbindung hinsichtlich ihrer radiochemischen und radionukliden Reinheit müssen beschrieben sein. Jedes für die radioaktive Markierung wesentliche Material ist zu identifizieren und zu prüfen.

i) Für Radionuklidgeneratoren, Radionuklidkits und radioaktiv markierte Arzneimittel sind Angaben zur Stabilität bzw. Haltbarkeit zu machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in Mehr­dosen-Be­hält­nissen während der Anwendung ist zu dokumentieren.

Modul 4

Es ist bekannt, dass mit einer Strahlendosis toxische Wirkungen verbunden sein können. Bei diagnostischer Anwendung ist dies eine Folge der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln; bei therapeutischer Anwendung ist es die erwünschte Wirkung. Die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln muss daher die Anforderungen an die Arzneimittel und Aspekte der Strahlendosimetrie einbeziehen. Die Strahlenexposition von Organen/Geweben ist zu dokumentieren. Schätzwerte der absorbierten Strahlendosis sind nach einem spezifizierten international anerkannten System über einen besonderen Verabreichungsweg zu berechnen.

Modul 5

Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen sind vorzulegen, anderenfalls ist dies in den klinischen Übersichten zu begründen.

2.2 Vorstufen von Radiopharmazeutika zum Zweck der radioaktiven Markierung

Im spezifischen Fall einer Radiopharmazeutika-Vorstufe, die nur zum Zweck der radioaktiven Markierung bestimmt ist, muss das Hauptziel darin bestehen, Angaben zu den möglichen Folgen einer zu niedrigen radioaktiven Markierungsausbeute oder einer In-vivo-Dissoziation des radioaktiv markierten Produkts zu machen, d.h. zu Fragen hinsichtlich der Wirkung von freien Radionukliden im Patienten. Ferner ist es erforderlich, einschlägige Angaben zur berufsbedingten Gefährdung vorzulegen, d.h. zur Strahlenexposition des Krankenhauspersonals und der Umwelt. Es sind ins­besondere die folgenden Angaben vorzulegen:

Modul 3

Die Bestimmungen von Modul 3 gelten gegebenenfalls für die Registrierung von Radiopharmazeutika-Vorstufen entsprechend vorstehender Definition (Buchstaben a bis i).

Modul 4

Was die Toxizität bei einmaliger und bei wiederholter Verabreichung angeht, so sind die Ergebnisse von Studien vorzulegen, welche in Über­einstimmung mit den Bestimmungen über die gute Laborpraxis durchgeführt wurden, die in der Richtlinie 87/18/EWG und der Richtlinie 88/320/EWG des Rates festgelegt sind; anderenfalls ist dies zu begründen.

Mutagenitätsstudien für das Radionuklid gelten in diesem besonderen Fall nicht als hilfreich.

Es sind Informationen zur chemischen Toxizität und Entsorgung des be­treffenden „kalten“ Nuklids vorzulegen.

Modul 5

Aus klinischen Studien gewonnene klinische Daten, die die Vorstufe selbst verwenden, gelten im spezifischen Fall einer Radiopharmazeutika-Vor­stufe, die nur für den Zweck der radioaktiven Markierung bestimmt ist, nicht als relevant.

Es sind jedoch Informationen vorzulegen, die den klinischen Nutzen der Radiopharmazeutika-Vorstufe nachweisen, wenn diese an die entsprechenden Trägermoleküle gebunden ist.

3. Homöopathische Arzneimittel

In diesem Abschnitt werden die spezifischen Bestimmungen zur Anwendung der Module 3 und 4 bei homöopathischen Arzneimitteln, wie in Artikel 1 Absatz 5 definiert, ausgeführt.

Modul 3

Die Bestimmungen von Modul 3 gelten für die Unterlagen, die gemäß Artikel 15 für die vereinfachte Registrierung von in Artikel 14 Absatz 1 genannten homöopathischen Arzneimitteln sowie für die Zulassung weiterer in Artikel 16 Absatz 1 genannter homöopathischer Arzneimittel eingereicht wurden, mit den nachstehend aufgeführten Änderungen.

a) Terminologie Die lateinische Bezeichnung der im Dossier des Zulassungsantrags beschriebenen homöopathischen Ursubstanz muss mit der lateinischen Bezeichnung des Europäischen Arzneibuchs oder – sollte diese darin fehlen – eines amtlichen Arzneibuchs eines Mitgliedstaates über­einstimmen. Gegebenenfalls ist anzugeben, welche traditionelle(n) Be­nennung(en) in jedem Mitgliedstaat verwendet wird/werden.

b) Kontrolle der Ausgangsstoffe Die dem Antrag beigefügten Angaben und Unterlagen zu den Ausgangsstoffen, d.h. zu allen verwendeten Stoffen, einschließlich der Rohstoffe und Zwischenprodukte bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll, sind durch zusätzliche Daten zum homöopathischen Präparat zu ergänzen. Die allgemeinen Qualitätsanforderungen gelten für sämtliche Ausgangs- und Rohstoffe sowie für alle Zwischenschritte des Herstellungsprozesses bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fer­tigarzneimittel verarbeitet werden soll. Wenn möglich, ist die Zusammensetzung quantitativ zu bestimmen, wenn sie toxische Bestand­teile enthält und wenn sich die Qualität der endgültigen Verdünnung aufgrund des hohen Verdünnungsgrades nicht kontrollieren lässt. Jeder Herstellungsschritt von den Ausgangsstoffen bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll, ist vollständig zu beschreiben. Falls dazu auch Verdünnungen gehören, sollten diese Verdünnungsschritte in Übereinstimmung mit den homöopathischen Herstellungsverfahren erfolgen, die in der einschlägigen Monografie des Euro­päischen Arzneibuchs bzw. andernfalls in einem offiziellen Arznei­buch eines Mitgliedstaates festgelegt sind.

c) Kontrollprüfungen des Fertigarzneimittels Für homöopathische Fertigarzneimittel gelten die allgemeinen Qualitätsanforderungen; etwaige Abweichungen sind vom Antragsteller hinreichend zu begründen. Die Identität und der Gehalt aller toxikologisch relevanten Bestand­teile sind zu bestimmen. Lässt sich begründen, dass eine Identitäts-/Gehaltsbestimmung aller toxikologisch relevanten Bestandteile z.B. wegen ihrer Verdünnung im Fertigarzneimittel nicht möglich ist, so ist die Qualität durch eine vollständige Validierung des Herstellungs- und Verdünnungsprozesses nachzuweisen.

d) Haltbarkeitsprüfungen Die Haltbarkeit des Fertigarzneimittels ist nachzuweisen. Haltbarkeitsdaten der homöopathischen Ursubstanzen sind in der Regel auch auf daraus gewonnene Verdünnungen/Verreibungen übertragbar. Ist aufgrund des Verdünnungsgrades keine Identitätsbestimmung bzw. kein Gehaltsnachweis möglich, dann können die Haltbarkeitsdaten der pharmazeutischen Darreichungsform berücksichtigt werden.

Modul 4

Die Bestimmungen von Modul 4 gelten zusammen mit den nachstehend genannten Spezifikationen für die vereinfachte Registrierung der in Arti­kel 14 Absatz 1 genannten homöopathischer Arzneimittel.

Das Fehlen von Information ist zu begründen; z.B. ist darzulegen, warum ein annehmbarer Unbedenklichkeitsgrad angenommen werden kann, obwohl manche Untersuchungen fehlen.

4. Pflanzliche Arzneimittel

Für Anträge auf Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln ist ein vollständiges Dossier vorzulegen, das die nachstehend aufgeführten spezifischen Einzelangaben enthält.

Modul 3

Für die Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln gelten die Bestimmungen von Modul 3 einschließlich der Bestimmungen für die Übereinstimmung mit den Monografien des Europäischen Arzneibuchs. Dabei ist der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zum Zeitpunkt der Antragstellung zu berücksichtigen.

Es sind folgende für pflanzliche Arzneimittel spezifische Aspekte zu beachten:

(1) Pflanzliche Stoffe und Zubereitungen

Im Sinne dieses Anhangs entsprechen die Begriffe „pflanzliche Stoffe und Zubereitungen“ den Begriffen „Pflanzliche Drogen und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen“ in der Definition des Europäischen Arzneibuchs.

In Bezug auf die Nomenklatur des pflanzlichen Stoffs sind der binomiale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte und Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile, die Definition des pflanzlichen Stoffs, weitere Benennungen (Synonyme, die in anderen Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcodenummer anzugeben.

In Bezug auf die Nomenklatur der pflanzlichen Zubereitung sind der bi­nomiale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte und Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile, die Definition der pflanzlichen Zubereitung, das Verhältnis des pflanzlichen Stoffs zur pflanzlichen Zubereitung, das/die Lösungsmittel für die Extraktion, weitere Benennungen (Synonyme, die in anderen Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcodenummer anzugeben.

Zur Dokumentierung des Abschnitts über die Struktur des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) ist die physikalische Form sowie eine Beschreibung der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe oder der Leitsubstanzen (Summenformel, relative Molekularmasse, Strukturformel, einschließlich der relativen und absoluten Stereochemie) und weiterer Bestandteile anzugeben.

Zur Dokumentierung des Abschnitts über den Hersteller des pflanzlichen Stoffes sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit jedes Zu­lieferers, einschließlich der Subunternehmer, und alle an der Herstellung/ Gewinnung und Prüfung des pflanzlichen Stoffs beteiligten Standorte oder Anlagen, sofern zutreffend, anzugeben.

Zur Dokumentierung des Abschnitts über den Hersteller der pflanzlichen Zubereitung sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit jedes Zulieferers, einschließlich der Subunternehmer, und alle an der Herstel­lung und Prüfung der pflanzlichen Zubereitung beteiligten Standorte oder Anlagen anzugeben.

In Bezug auf die Beschreibung des Herstellungsprozesses für den pflanz­lichen Stoff und der Prozesskontrollen sind Angaben zu machen, die die Erzeugung und Gewinnung der Pflanze, einschließlich der geografischen Herkunft der Arzneipflanze, ihres Anbaus, der Ernte, Trocknung und der Lagerbedingungen angemessen beschreiben.

In Bezug auf die Beschreibung des Herstellungsprozesses für die pflanzliche Zubereitung und der Prozesskontrollen sind Angaben zu machen, die den Herstellungsprozess der pflanzlichen Zubereitung, einschließlich der Verarbeitung, der Lösungsmittel und Reagenzien, der Reinigungsschritte und der Standardisierung angemessen beschreiben.

In Bezug auf die Entwicklung des Herstellungsprozesses ist eine kurze Zusammenfassung vorzulegen, in der die Entwicklung des/der pflanz­lichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) beschreiben wird, wobei der vorgeschlagene Verabreichungsweg und die Verwendung zu berücksichtigen sind. Die Ergebnisse eines Vergleichs der phyto-chemischen Zusammensetzung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanz­lichen Zubereitung(en), die in unterstützenden bibliografischen Unter­lagen verwendet wurden, mit jener des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en), die als Wirkstoff(e) in dem Arzneimittel enthalten sind, dessen Zulassung beantragt wird, sind gegebenenfalls zu erörtern.

In Bezug auf die Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale des pflanzlichen Stoffs sind Angaben zur botanischen, makroskopischen, mikroskopischen und phyto-chemischen Charakterisierung sowie, falls erforderlich, zur biologischen Aktivität vorzulegen.

In Bezug auf die Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale der pflanzlichen Zubereitung sind Angaben zur phyto- und physikalisch-chemischen Charakterisierung sowie, falls erforderlich, zur biologischen Aktivität vorzulegen.

Es sind die Spezifikationen für den/die pflanzlichen Stoff(e) bzw. die pflanzliche(n) Zubereitung(en) vorzulegen.

Es sind die Analyseverfahren zur Prüfung des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitungen vorzulegen.

In Bezug auf die Validierung der Analyseverfahren sind analytische Validierungsdaten, einschließlich Versuchsdaten über die zur Prüfung des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitungen verwendeten Analyseverfahren, vorzulegen.

In Bezug auf die Chargenanalysen sind eine Beschreibung der Chargen und die Ergebnisse der Chargenanalysen des pflanzlichen Stoffs (der pflanz­lichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) einschließlich jener für Stoffe des Arzneibuchs, vorzulegen.

Die Spezifikationen für den/die pflanzlichen Stoff(e) bzw. die pflanzliche(n) Zubereitung(en) sind zu begründen.

Es sind Angaben zu den Referenzstandards oder -materialien vorzulegen, die für die Prüfung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) verwendet werden.

Ist ein pflanzlicher Stoff oder eine pflanzliche Zubereitung Gegenstand einer Monografie, kann der Antragsteller ein von der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität ausgestelltes Eignungszertifikat beantragen.

(2) Pflanzliche Arzneimittel

In Bezug auf die Entwicklung der Formulierung ist eine kurze Zusammenfassung vorzulegen, in der die Entwicklung des pflanzlichen Arzneimittels beschrieben wird, wobei der vorgeschlagene Verabreichungsweg und die Verwendung zu berücksichtigen sind. Die Ergebnisse eines Vergleichs der phyto-chemischen Zusammensetzung der Arzneimittel, die in unterstützenden bibliografischen Unterlagen verwendet wurden, mit jener des pflanzlichen Arzneimittels, dessen Zulassung beantragt wird, sind gegebenenfalls zu erörtern.

5. Arzneimittel für seltene Leiden (orphan drugs)

– Handelt es sich um ein entsprechend der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 ausgewiesenes Arzneimittel für seltene Leiden, können die allgemeinen Bestimmungen von Teil II Nummer 6 (außergewöhnliche Umstände) gelten. Der Antragsteller muss in den präklinischen und klinischen Zusammenfassungen begründen, warum er keine vollständigen Angaben vorlegen kann, und er muss das Nutzen/Risiko-Verhältnis des betreffenden Arzneimittels für seltene Leiden begründen.

– Macht ein Antragsteller zur Zulassung eines Arzneimittels für seltene Leiden die Bestimmungen von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Zif­fer ii sowie von Teil II-1 dieses Anhangs (allgemeine medizinische Verwendung) geltend, kann die systematische und dokumentierte Verwendung des betreffenden Stoffes ausnahmsweise auf die Verwendung dieses Stoffes gemäß den Bestimmungen von Artikel 5 dieser Richtlinie hinweisen.

Teil IV Arzneimittel für neuartige Therapien

1. Einleitung

Bei Anträgen auf Zulassung von Arzneimitteln für neuartige Therapien gemäß ihrer Definition in Artikel 2 Absatz 1 Buchstabe a der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 sind die in Teil I dieses Anhangs beschriebenen Anforderungen an das Format (Module 1, 2, 3, 4 und 5) zu erfüllen.

Es gelten die technischen Anforderungen an die Module 3, 4 und 5 für ­biologische Arzneimittel, wie in Teil I dieses Anhangs ausgeführt. In den speziellen Anforderungen an Arzneimittel für neuartige Therapien in den Abschnitten 3, 4 und 5 dieses Teils wird ausgeführt, wie die Anforderungen von Teil I auf Arzneimittel für neuartige Therapien anzuwenden sind. Zudem wurden, falls zweckmäßig, zusätzliche Anforderungen festgelegt, wobei die Besonderheiten der Arzneimittel für neuartige Therapien berücksichtigt wurden.

Aufgrund der Besonderheiten der Arzneimittel für neuartige Therapien kann eine risikobasierte Vorgehensweise gewählt werden, um den Umfang der qualitätsbezogenen, nichtklinischen und klinischen Daten im Zulassungsantrag entsprechend den in Punkt 4 des Abschnitts „Einführung und allgemeine Grundlagen“ genannten wissenschaftlichen Leitlinien für die Quali­tät, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Humanarzneimitteln zu bestimmen.

Die Risikoanalyse kann sich auf die gesamte Entwicklung beziehen. Zu be­rücksichtigende Risikofaktoren können unter anderem sein: die Herkunft der Zellen (autolog, allogen, xenogen), die Fähigkeit zur Vermehrung und/oder Differenzierung sowie zur Auslösung einer Immunantwort, der Grad der Bearbeitung der Zellen, die Kombination von Zellen mit biologisch aktiven Molekülen oder Gerüstsubstanzen, die Art der Gentherapeutika, der Grad der Replikationsfähigkeit von in vivo angewandten Viren oder Mikroorganismen, der Grad der Integration von Nukleinsäuresequenzen oder Genen in das Genom, die Langzeitfunktionsfähigkeit, das Onkogenitäts­risiko und die Art und Weise der Verabreichung oder Anwendung.

Bei der Risikoanalyse können, falls verfügbar, auch einschlägige nichtklinische und klinische Daten sowie Erfahrungen mit anderen verwandten Arzneimitteln für neuartige Therapien berücksichtigt werden.

Jede Abweichung von den Anforderungen dieses Anhangs ist in Modul 2 des Antragsdossiers wissenschaftlich zu begründen. Wird die vorstehende Risikoanalyse angewendet, ist auch diese in Modul 2 aufzunehmen und zu beschreiben. In diesem Fall sind die angewandten Verfahren, die Art der erkannten Risiken und die Auswirkungen der risikobasierten Vorgehensweise auf das Entwicklungs- und Bewertungsprogramm zu erörtern und alle Abweichungen von den Anforderungen dieses Anhangs, die sich aus der Risikoanalyse ergeben, zu beschreiben.

2. Begriffsbestimmungen

Für die Zwecke dieses Anhangs gelten neben den Begriffsbestimmungen der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 die in den Abschnitten 2.1 und 2.2 festgelegten Begriffsbestimmungen.

2.1 Gentherapeutikum

Unter einem Gentherapeutikum ist ein biologisches Arzneimittel zu verstehen, das folgende Merkmale aufweist:

a) Es enthält einen Wirkstoff, der eine rekombinante Nukleinsäure enthält oder daraus besteht, der im Menschen verwendet oder ihm verabreicht wird, um eine Nukleinsäuresequenz zu regulieren, zu reparieren, zu ersetzen, hinzuzufügen oder zu entfernen.

b) Seine therapeutische, prophylaktische oder diagnostische Wirkung steht in unmittelbarem Zusammenhang mit der rekombinanten Nuklein­säure­sequenz, die es enthält, oder mit dem Produkt, das aus der Ex­pression dieser Sequenz resultiert.

Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten sind keine Gentherapeutika.

2.2 Somatisches Zelltherapeutikum

Unter einem somatischen Zelltherapeutikum ist ein biologisches Arzneimittel zu verstehen, das folgende Merkmale aufweist:

a) Es besteht aus Zellen oder Geweben, die substanziell bearbeitet wurden, so dass biologische Merkmale, physiologische Funktionen oder strukturelle Eigenschaften, die für die beabsichtigte klinische Verwendung relevant sind, verändert wurden, oder aus Zellen oder Geweben, die im Empfänger im Wesentlichen nicht denselbe(n) Funktion(en) ­dienen sollen wie im Spender, oder es enthält derartige Zellen oder Gewebe.

b) Ihm werden Eigenschaften zur Behandlung, Vorbeugung oder Diag­nose von Krankheiten durch pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkungen der enthaltenen Zellen oder Gewebe zugeschrieben und es wird zu diesem Zweck im Menschen verwendet oder ihm verabreicht.

Die in Anhang I der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 aufgeführten Bearbeitungsverfahren gelten nicht als substanzielle Bearbeitung im Sinne von Buchstabe a dieser Definition.

3. Besondere Anforderungen zu Modul 3

3.1 Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien

Das Rückverfolgbarkeitssystem ist zu beschreiben, das der Zulassungsin­haber eines Arzneimittels für neuartige Therapien erstellen und betreiben will, um sicherzustellen, dass das einzelne Arzneimittel sowie seine Ausgangsstoffe und Rohmaterialien, einschließlich aller mit den möglicher­weise darin enthaltenen Geweben oder Zellen in Berührung kommenden Stoffe, über Gewinnung, Herstellung, Verpackung, Lagerung, Transport und Abgabe an das Krankenhaus, die Einrichtung oder private Praxis, in dem/der das Arzneimittel verwendet wird, zurückverfolgt werden können.

Das Rückverfolgbarkeitssystem muss die Anforderungen, die in der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates15) für menschliche Zellen und Gewebe außer Blutzellen und in der Richtlinie 2002/98/EG für menschliche Blutzellen festgelegt sind, ergänzen und mit ihnen vereinbar sein.

3.2 Besondere Anforderungen an Gentherapeutika

3.2.1 Einleitung: Fertigarzneimittel, Wirkstoff und Ausgangsstoffe

3.2.1.1 Gentherapeutikum, das eine oder mehrere rekombinante Nukleinsäuresequenzen, einen oder mehrere genetisch veränderte Mikroorganismen oder ein oder mehrere genetisch veränderte Viren enthält

Das Fertigarzneimittel besteht aus einer oder mehreren Nukleinsäure­sequenzen oder einem oder mehreren genetisch veränderten Mikroorganismen oder Viren, die in ihrer endgültigen Primärverpackung für den medizinischen Verwendungszweck formuliert sind. Das Fertigarzneimittel kann mit einem Medizinprodukt oder einem aktiven implantierbaren medizinischen Gerät kombiniert sein.

Der Wirkstoff besteht aus einer oder mehreren Nukleinsäuresequenzen oder einem oder mehreren genetisch veränderten Mikroorganismen oder Viren.

3.2.1.2 Gentherapeutikum, das genetisch veränderte Zellen enthält

Das Fertigarzneimittel besteht aus genetisch veränderten Zellen, die in ihrer endgültigen Primärverpackung für den medizinischen Verwendungszweck formuliert sind. Das Fertigarzneimittel kann mit einem Medizinprodukt oder einem aktiven implantierbaren medizinischen Gerät kombiniert sein.

Der Wirkstoff besteht aus Zellen, die durch eines der in Abschnitt 3.2.1.1 beschriebenen Produkte genetisch verändert wurden.

3.2.1.3 Bei Arzneimitteln, die aus Viren oder viralen Vektoren bestehen, sind die Ausgangsstoffe die Komponenten, aus denen der virale Vektor gewonnen wird, d. h. die Stammkultur des viralen Vektors oder die Plasmide, die zur Transfektion der Verpackungszellen verwendet werden, und der Stammkultur der Verpackungszelllinie.

3.2.1.4 Bei Arzneimitteln, die aus Plasmiden, nichtviralen Vektoren und anderen genetisch veränderten Mikroorganismen als Viren oder viralen Vektoren bestehen, sind die Ausgangsstoffe die Komponenten, die zur Erzeugung der Produktionszelle verwendet werden, d. h. das Plasmid, das Wirtsbakterium und die Stammkultur der rekombinanten Mikrobenzellen.

3.2.1.5 Bei genetisch veränderten Zellen sind die Ausgangsstoffe die Komponenten, die zur Erzeugung der genetisch veränderten Zellen verwendet werden, d. h. die Ausgangsstoffe für die Erzeugung des Vektors, der Vektor und die menschlichen oder tierischen Zellen. Die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis gelten mit Beginn des zur Vektorproduktion verwendeten Kultursystems.

3.2.2 Besondere Anforderungen

Zusätzlich zu den Anforderungen von Teil I Abschnitte 3.2.1 und 3.2.2 dieses Anhangs gelten folgende Anforderungen:

a) Es sind Informationen zu allen Ausgangsstoffen vorzulegen, die für die Herstellung des Wirkstoffs verwendet werden, einschließlich der Produkte, die für die genetische Veränderung der menschlichen oder tierischen Zellen und, soweit zutreffend, für die anschließende Kultivierung sowie für die Konservierung der genetisch veränderten Zellen benötigt werden, wobei das mögliche Fehlen von Reinigungsschritten berücksichtigt werden muss.

b) Bei Produkten, die einen Mikroorganismus oder ein Virus enthalten, sind Daten zur genetischen Veränderung, Sequenzanalyse, Attenuie­rung der Virulenz, zum Tropismus für spezifische Gewebe- und Zell­arten, zur Abhängigkeit des Mikroorganismus oder Virus vom Zell­zyklus, zur Pathogenität und zu den Eigenschaften des Parentalstammes vorzulegen.

c) Prozessbedingte und produktbedingte Verunreinigungen sind in den betreffenden Abschnitten des Dossiers zu beschreiben, insbesondere eine Kontaminierung mit replikationskompetenten Viren, falls der Vektor replikationsinkompetent sein soll.

d) Bei Plasmiden erfolgt während der gesamten Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels eine Quantifizierung der verschiedenen Plasmidformen.

e) Bei genetisch veränderten Zellen sind die Eigenschaften der Zellen vor und nach der genetischen Veränderung sowie vor und nach sämtlichen anschließenden Einfrier/Lagervorgängen zu prüfen.

Bei genetisch veränderten Zellen gelten zusätzlich zu den besonderen An­forderungen an Gentherapeutika die Qualitätsanforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte (siehe Abschnitt 3.3).

3.3 Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte

3.3.1 Einleitung: Fertigarzneimittel, Wirkstoff und Ausgangsstoffe

Das Fertigarzneimittel besteht aus dem Wirkstoff, der in der endgültigen Primärverpackung für den medizinischen Verwendungszweck formuliert ist, und liegt im Fall von kombinierten Arzneimitteln für neuartige Therapien in seiner endgültigen Kombination vor.

Der Wirkstoff besteht aus biotechnologisch bearbeiteten Zellen und/oder Geweben.

Zusätzliche Stoffe (z. B. Gerüst- oder Bindesubstanzen, Medizinprodukte, Biomaterialien, Biomoleküle und/oder andere Bestandteile), die mit veränderten Zellen kombiniert sind und einen integralen Bestandteil davon bilden, gelten als Ausgangsstoffe, auch wenn sie nicht biologischer Herkunft sind.

Während der Herstellung des Wirkstoffs verwendete Materialien (z. B. Kul­turmedien, Wachstumsfaktoren), die keinen Bestandteil des Wirkstoffs bilden sollen, gelten als Rohstoffe.

3.3.2 Besondere Anforderungen

Zusätzlich zu den Anforderungen von Teil I Abschnitte 3.2.1 und 3.2.2 ­dieses Anhangs gelten folgende Anforderungen:

3.3.2.1 Ausgangsstoffe

a) Es sind Informationen in zusammengefasster Form über Spende, Be­schaffung und Testung der als Ausgangsstoffe verwendeten mensch­lichen Gewebe und Zellen gemäß der Richtlinie 2004/23/EG vorzulegen. Werden als Ausgangsstoffe Zellen oder Gewebe verwendet, die nicht gesund sind (z. B. Krebsgewebe), ist dies zu begründen.

b) Werden allogene Zellpopulationen gepoolt, sind die Pooling-Strategien und die Maßnahmen zu beschreiben, die die Rückverfolgbarkeit sicher­stellen.

c) Auf die mögliche Variabilität, die durch menschliche oder tierische Gewebe und Zellen eingebracht wird, ist im Rahmen der Validierung des Herstellungsverfahrens, der Charakterisierung von Wirkstoff und Fertigarzneimittel, der Entwicklung von Untersuchungsverfahren und der Festlegung von Spezifikationen und Stabilität einzugehen.

d) Bei xenogenen zellbasierten Produkten sind Informationen über die Bezugsquelle der Tiere (wie geografische Herkunft, Haltung der Tiere, Alter), spezifische Akzeptanzkriterien, Maßnahmen zur Prävention und Kontrolle von Infektionen der Ursprungs-/Spendertiere, Testung der Tiere auf infektiöse Erreger, einschließlich vertikal übertragener Mikroorganismen und Viren, und Nachweise für die Eignung der An­lagen für die Tierhaltung vorzulegen.

e) Bei zellbasierten Produkten, die von genetisch veränderten Tieren ge­wonnen werden, sind die durch die genetische Veränderung bedingten spezifischen Zelleigenschaften zu beschreiben. Es ist ausführlich zu erläutern, auf welche Weise das transgene Tier erzeugt wurde und wodurch es sich auszeichnet.

f) Für die genetische Veränderung der Zellen gelten die technischen Anforderungen gemäß Abschnitt 3.2.

g) Das Prüfsystem für sämtliche Zusatzstoffe (Gerüst- oder Bindesubstanzen, Medizinprodukte, Biomaterialien, Biomoleküle und/oder andere Bestandteile), die mit biotechnologisch bearbeiteten Zellen kombiniert sind und einen integralen Bestandteil davon bilden, ist zu beschreiben und zu begründen.

h) Bei Gerüst- oder Bindesubstanzen und Vorrichtungen, die unter die Definition von Medizinprodukten oder aktiven implantierbaren medizinischen Geräten fallen, sind die gemäß Abschnitt 3.4 für die Beurteilung des kombinierten Arzneimittels für neuartige Therapien vorgeschriebenen Informationen vorzulegen.

3.3.2.2 Herstellungsverfahren

a) Das Herstellungsverfahren muss validiert werden, damit die Chargen- und Verfahrenskonsistenz, die funktionale Unversehrtheit der Zellen während der Herstellung und des Transports bis zum Zeitpunkt der Anwendung oder Verabreichung und ihr geeigneter Differenzierungsstatus sichergestellt sind.

b) Werden Zellen direkt in oder auf Zellträgern wie Gerüst- oder Bindesubstanzen oder Medizinprodukten kultiviert, sind Informationen über die Validierung des Zellkulturverfahrens in Bezug auf Zellwachstum, Funktion und Unversehrtheit der Kombination vorzulegen.

3.3.2.3 Charakterisierungs- und Kontrollstrategie

a) Es sind aussagekräftige Informationen über die Charakterisierung der Zellpopulation oder des Zellgemischs im Hinblick auf Identität, Reinheit (z. B. mikrobielle Fremdagenzien und zelluläre Verunreinigungen), Lebensfähigkeit, Wirksamkeit, Karyotyp, Tumorigenität und Eig­nung für den medizinischen Verwendungszweck vorzulegen. Die genetische Stabilität der Zellen ist nachzuweisen.

b) Zu produkt- und prozessbezogenen Verunreinigungen sowie zu jedem Material, über das während der Herstellung Abbauprodukte eingebracht werden können, sind qualitative und, sofern möglich, quantitative Informationen vorzulegen. Die Festsetzung der Höchstmengen von Verunreinigungen ist zu begründen.

c) Können bestimmte Freigabeprüfungen nicht am Wirkstoff oder Fer­tigarzneimittel, sondern nur an wichtigen Zwischenprodukten und/oder in Form prozessbegleitender Prüfungen durchgeführt werden, so ist dies zu begründen.

d) Liegen in dem zellbasierten Arzneimittel biologisch aktive Moleküle (wie Wachstumsfaktoren, Zytokine) als Bestandteile vor, ist ihre Wirkung sowie ihre Wechselwirkung mit anderen Bestandteilen des Wirkstoffs zu charakterisieren.

e) Ist eine dreidimensionale Struktur Teil der bezweckten Funktion, hat die Charakterisierung dieser zellbasierten Arzneimittel auch den Differenzierungsstatus, die strukturelle und funktionale Organisation der Zellen und, falls vorhanden, die erzeugte extrazelluläre Gerüstsub­stanz zu umfassen. Falls erforderlich, ist die physikalisch-chemische Charakterisierung durch nichtklinische Untersuchungen zu ergänzen.

3.3.2.4 Hilfsstoffe

Bei einem oder mehreren in zell- oder gewebebasierten Arzneimitteln verwendeten Hilfsstoffen (z. B. den Bestandteilen des Transportmediums) gelten die Anforderungen an neuartige Hilfsstoffe gemäß Teil I dieses Anhangs, es sei denn, es liegen Daten über die Wechselwirkung zwischen den Zellen oder Geweben und diesen Hilfsstoffen vor.

3.3.2.5 Entwicklungsstudien

In der Beschreibung des Entwicklungsprogramms ist die Wahl der Materialien und Verfahren zu erläutern. Insbesondere ist die Unversehrtheit der Zellpopulation in der endgültigen Formulierung zu erörtern.

3.3.2.6 Referenzmaterialien

Ein für den Wirkstoff und/oder das Fertigarzneimittel maßgeblicher und spezifischer Referenzstandard ist zu dokumentieren und zu charakterisieren.

3.4 Besondere Anforderungen an Medizinprodukte enthaltende Arzneimittel für neuartige Therapien

3.4.1 Medizinprodukte enthaltende Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß Artikel 7 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007

Es ist eine Beschreibung der physikalischen und Wirkeigenschaften des Arzneimittels sowie eine Beschreibung der Entwicklungsverfahren vorzulegen.

Die Wechselwirkung und Kompatibilität zwischen Genen, Zellen und/oder Geweben und strukturellen Bestandteilen sind zu beschreiben.

3.4.2 Kombinierte Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß der Definition in Artikel 2 Absatz 1 Buchstabe d der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007

Für den Zell- oder Gewebeanteil des kombinierten Arzneimittels für neu­artige Therapien gelten die besonderen Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte gemäß Abschnitt 3.3, und im Fall genetisch veränderter Zellen gelten die besonderen Anforderungen an Gentherapeutika gemäß Abschnitt 3.2.

Das Medizinprodukt oder das aktive implantierbare medizinische Gerät kann integraler Bestandteil des Wirkstoffs sein. Wird das Medizinprodukt oder das aktive implantierbare medizinische Gerät zum Zeitpunkt der Herstellung, der Anwendung oder der Verabreichung der Fertigarzneimittel mit den Zellen kombiniert, gilt es als integraler Bestandteil des Fertigarzneimittels.

Informationen über das Medizinprodukt oder das aktive implantierbare medizinische Gerät (das jeweils integraler Bestandteil des Wirkstoffs oder des Fertigarzneimittels ist), die für die Beurteilung des kombinierten Arzneimittels für neuartige Therapien von Bedeutung sind, sind vorzulegen. Dazu gehören:

a) Informationen über die Wahl und den Funktionszweck des Medizinprodukts oder des aktiven implantierbaren medizinischen Geräts und der Nachweis der Kompatibilität des Medizinprodukts oder des aktiven implantierbaren medizinischen Geräts mit den anderen Bestandteilen des Arzneimittels;

b) der Nachweis der Konformität des aus dem Medizinprodukt bestehenden Teils mit den grundlegenden Anforderungen, die in Anhang I der Richtlinie 93/42/EWG des Rates*) festgelegt sind, beziehungsweise der Nachweis der Konformität des aus dem aktiven implantierbaren medizinischen Geräts bestehenden Teils mit den grundlegenden Anforderungen, die in Anhang I der Richtlinie 90/385/EWG des Rates**) festgelegt sind;

*) ABl. L 169 vom 12.7.1993, S. 1.

**) ABl. L 189 vom 20.7.1990, S. 17.

c) soweit zutreffend, der Nachweis, dass das Medizinprodukt oder das aktive implantierbare medizinische Gerät den in der Richtlinie 2003/32/EG der Kommission*) festgelegten Anforderungen in Bezug auf BSE/TSE entspricht;

*) ABl. L 105 vom 26.4.2003, S. 18.

d) soweit verfügbar, die Ergebnisse jeder Bewertung des aus einem ­Medizinprodukt oder aus einem aktiven implantierbaren medizinischen Gerät bestehenden Teils durch eine benannte (heute: notifi­zierte) Stelle gemäß der Richtlinie 93/42/EWG bzw. der Richtlinie 90/385/EWG.

Die notifizierte Stelle, die die Bewertung gemäß Buchstabe d durchgeführt hat, legt bei Aufforderung durch die zuständige Behörde, die über den An­trag entscheidet, alle Informationen über die Ergebnisse der Bewertung gemäß der Richtlinie 93/42/EWG bzw. der Richtlinie 90/385/EWG vor. Dies kann alle Informationen und Unterlagen umfassen, die in dem betreffenden Antrag auf Konformitätsbewertung enthalten sind, soweit sie für die Beurteilung des kombinierten Arzneimittels für neuartige Therapien als Ganzes erforderlich sind.

4. Besondere Anforderungen zu Modul 4

4.1 Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien

Wegen der einzigartigen und unterschiedlichen strukturellen und biologischen Eigenschaften von Arzneimitteln für neuartige Therapien sind die Anforderungen von Teil I Modul 4 dieses Anhangs über die pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen von Arzneimitteln möglicherweise nicht immer zweckmäßig. In den technischen Anforderungen der Ab­schnitte 4.1, 4.2 und 4.3 wird erläutert, wie die Anforderungen von Teil I dieses Anhangs auf Arzneimittel für neuartige Therapien anzuwenden sind. Soweit zweckmäßig, wurden zusätzliche Anforderungen festgelegt, wobei die Besonderheiten der Arzneimittel für neuartige Therapien berücksich­tigt wurden.

Die Konzeption des nichtklinischen Entwicklungsprogramms und die Kriterien, anhand derer die relevanten Tierarten und Modelle (in vitro und in vivo) ausgewählt wurden, sind im nichtklinischen Überblick zu erläutern und zu begründen. Das (die) gewählten Tiermodell(e) kann (können) immundefiziente Tiere, Knockout-Tiere, humanisierte oder transgene Tiere umfassen. Insbesondere für Immunogenitäts- und Immunotoxizitätsstu­dien ist der Einsatz homologer Modelle (z. B. in Mäusen analysierte Mauszellen) oder die Krankheit nachahmender Modelle zu erwägen.

Neben den Anforderungen von Teil I sind die Unbedenklichkeit, die Eignung und die biologische Kompatibilität aller strukturellen Bestandteile (wie Gerüst- oder Bindesubstanzen und Medizinprodukte) und sämtlicher Zusatzstoffe (wie zelluläre Produkte, Biomoleküle, Biomaterialien und che­mische Stoffe), die im Fertigarzneimittel vorliegen, nachzuweisen. Dabei sind ihre physikalischen, mechanischen, chemischen und biologischen Eigenschaften zu berücksichtigen.

4.2 Besondere Anforderungen an Gentherapeutika

Bei der Festlegung von Art und Umfang der nichtklinischen Studien, die zur Bestimmung des angemessenen Umfangs nichtklinischer Unbedenklichkeitsdaten erforderlich sind, sind Wirkungsweise und Art des Gentherapeutikums zu berücksichtigen.

4.2.1 Pharmakologie

a) Es sind In-vitro- und In-vivo-Studien zu Wirkungen im Zusammenhang mit dem vorgeschlagenen therapeutischen Zweck (d. h. Pharmakodynamik-Studien zum Nachweis des Wirkprinzips („proof of concept“)) vorzulegen, bei denen eigens darauf abgestellte Modelle und relevante Tierarten verwendet werden, mit denen sich zeigen lässt, dass die Nukleinsäuresequenz das beabsichtigte Ziel (Zielorgan oder -zellen) erreicht und ihre bezweckte Funktion (Grad der Expression und funktionale Aktivität) erfüllt. Die Funktionsdauer der Nukleinsäuresequenz und das vorgeschlagene Dosierungsschema in den klinischen Studien sind anzugeben.

b) Zielselektivität: Soll ein Gentherapeutikum eine selektive oder auf das Ziel begrenzte Funktion erfüllen, sind Studien vorzulegen, die die Spezifizität und Dauer von Funktion und Aktivität in den Zielzellen und -geweben bestätigen.

4.2.2 Pharmakokinetik

a) Studien zur Biodistribution müssen Untersuchungen von Persistenz, Clearance und Mobilisierung umfassen. In den Biodistributionsstudien ist zudem auf die Gefahr eines Gentransfers in die Keimbahn einzu­gehen.

b) Im Rahmen der Umweltverträglichkeitsprüfung sind Untersuchungen zur Ausscheidung und zur Gefahr der Übertragung auf Dritte vorzu­legen, andernfalls ist dies im Antrag aufgrund der Art des betreffenden Arzneimittels hinreichend zu begründen.

4.2.3 Toxikologie

a) Die Toxizität des fertigen Gentherapeutikums ist zu bewerten. Zusätzlich sind je nach Art des Arzneimittels Wirkstoffe und Hilfsstoffe getrennt zu testen, und die In-vivo-Wirkung von nicht für die physiologische Funktion bestimmten, aber von der Nukleinsäuresequenz kodierten Produkten ist zu bewerten.

b) Studien zur Toxizität bei einmaliger Verabreichung können mit Stu­dien zur pharmakologischen und pharmakokinetischen Unbedenklichkeit, beispielsweise zur Persistenz, kombiniert werden.

c) Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung sind vorzu­legen, wenn eine mehrfache Verabreichung an Menschen beabsichtigt ist. Die Art der Verabreichung und der Verabreichungsplan sind eng an der geplanten klinischen Dosierung auszurichten. In den Fällen, in denen eine Einzeldosis zu einer anhaltenden Funktion der Nuklein­säure­sequenz im Menschen führen kann, sind Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung in Erwägung zu ziehen. Diese Stu­dien können länger angelegt sein als standardmäßige Toxizitätsstu­dien, je nachdem, wie lange das Gentherapeutikum persistiert und mit welchen potenziellen Risiken gerechnet wird. Die Dauer ist zu begründen.

d) Die Genotoxizität ist zu untersuchen. Standardmäßige Studien zur Genotoxizität sind allerdings nur dann durchzuführen, wenn sie erforderlich sind, um eine bestimmte Verunreinigung oder einen Bestandteil des Übertragungssystems zu prüfen.

e) Die Karzinogenität ist zu untersuchen. Standardmäßige lebenslange Studien zur Karzinogenität an Nagetieren sind nicht vorgeschrieben. Je nach Art des Arzneimittels ist jedoch das tumorigene Potenzial in relevanten In-vivo-/In-vitro-Modellen zu bewerten.

f) Reproduktions- und Entwicklungstoxizität: Studien zur Wirkung auf die Fruchtbarkeit und die allgemeine Fortpflanzungsfunktion sind vorzulegen. Studien zur embryonalen und fötalen sowie zur perina­talen Toxizität und Studien zur Übertragung in die Keimbahn sind ebenso vorzulegen; andernfalls ist dies im Antrag aufgrund der Art des betreffenden Arzneimittels hinreichend zu begründen.

g) Zusätzliche Toxizitätsstudien

– Studien zur Integration: Studien zur Integration sind für jedes Gentherapeutikum vorzulegen, es sei denn, ihr Fehlen ist wissenschaftlich begründet, z. B. weil die Nukleinsäuresequenzen nicht in den Zellkern eindringen. Für Gentherapeutika, bei denen man nicht davon ausgeht, dass sie zur Integration befähigt sind, sind dennoch Studien zur Integration durchzuführen, wenn die Daten zur Bio­distribution auf die Gefahr einer Übertragung in die Keimbahn hindeuten.

– Immunogenität und Immunotoxizität: Potenzielle immunogene und immunotoxische Wirkungen sind zu untersuchen.

4.3 Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte

4.3.1 Pharmakologie

a) Die primären pharmakologischen Studien müssen sich für den Nachweis des Wirkprinzips eignen. Die Wechselwirkung der zellbasierten Arzneimittel mit dem umgebenden Gewebe ist zu untersuchen.

b) Es ist zu ermitteln, welche Arzneimittelmenge benötigt wird, um die gewünschte Wirkung/die wirksame Dosis zu erreichen, und welche Dosierungshäufigkeit je nach Art des Arzneimittels erforderlich ist.

c) Sekundäre pharmakologische Studien sind zu berücksichtigen, um potenzielle physiologische Wirkungen zu beurteilen, die nicht mit der erwünschten therapeutischen Wirkung des somatischen Zelltherapeutikums, des biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukts oder der Zusatzstoffe zusammenhängen, da biologisch aktive Moleküle zusätzlich zu dem (den) betreffenden Protein(en) gebildet werden können oder das (die) betreffende(n) Protein(e) an unerwünschten Zielorten wirken kann (können).

4.3.2 Pharmakokinetik

a) Konventionelle pharmakokinetische Studien zu Resorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung sind nicht vorgeschrieben. Allerdings sind je nach Art des Arzneimittels Parameter wie Lebensfähigkeit, Lebensdauer, Verteilung, Wachstum, Differenzierung und Migration zu untersuchen; andernfalls ist dies im Antrag aufgrund der Art des betreffenden Arzneimittels hinreichend zu begründen.

b) Bei somatischen Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukten, die systemisch aktive Biomoleküle erzeugen, ist die Verteilung, Dauer und Menge der Expression dieser Moleküle zu untersuchen.

4.3.3 Toxikologie

a) Die Toxizität des Fertigarzneimittels ist zu bewerten. Einzelversuche mit dem (den) Wirkstoff(en), den Hilfsstoffen, den Zusatzstoffen und sämt­lichen prozessbedingten Verunreinigungen sind zu berücksich­tigen.

b) Die Beobachtungsdauer kann jene von standardmäßigen Toxizitätsstudien übersteigen, und die voraussichtliche Lebensdauer des Arznei­mittels ist ebenso zu berücksichtigen wie sein pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil. Die Dauer ist zu begründen.

c) Konventionelle Karzinogenitäts- und Genotoxizitätsstudien sind nicht erforderlich, mit Ausnahme von Studien zur Tumorigenität des Arzneimittels.

d) Potenzielle immunogene und immunotoxische Wirkungen sind zu untersuchen.

e) Bei zellbasierten Arzneimitteln, die Tierzellen enthalten, ist auf die da­mit verbundenen besonderen Sicherheitsbedenken wie die Übertragung xenogener Erreger auf den Menschen einzugehen.

5. Besondere Anforderungen zu Modul 5

5 .1 Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien

5.1.1 Die besonderen Anforderungen in diesem Abschnitt von Teil IV gelten zusätzlich zu den Anforderungen, die in Teil I Modul 5 dieses Anhangs dargelegt sind.

5.1.2 Bedarf es zur klinischen Anwendung von Arzneimitteln für neuartige Therapien einer besonderen Begleittherapie und sind damit chirurgische Eingriffe verbunden, ist das gesamte Therapieverfahren zu untersuchen und zu beschreiben. Es sind Informationen über die Standardisierung und Optimierung dieser Verfahren während der klinischen Entwicklung vorzu­legen.

Falls Medizinprodukte, die während der chirurgischen Eingriffe zur Anwendung, Implantation oder Verabreichung des Arzneimittels für neuartige Therapien verwendet werden, Folgen für die Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels haben können, sind Informationen über diese Medizinprodukte vorzulegen.

Die speziellen Fachkenntnisse für die Anwendung, Implantation, Verabreichung oder Nachsorge sind festzulegen. Falls erforderlich ist ein Programm für die Schulung von Fachkräften des Gesundheitswesens in Verwendung, Anwendung, Implantation oder Verabreichung dieser Arzneimittel vorzulegen.

5.1.3 Da sich das Herstellungsverfahren von Arzneimitteln für neuartige Therapien aufgrund ihrer Natur während der klinischen Entwicklung verändern kann, können zusätzliche Studien zum Nachweis der Vergleichbarkeit erforderlich sein.

5.1.4 Im Laufe der klinischen Entwicklung ist auch auf Risiken einzugehen, die durch potenzielle Krankheitserreger oder die Verwendung von Material tierischer Herkunft bedingt sind, sowie auf die Maßnahmen, die zur Beherrschung dieser Risiken ergriffen werden.

5.1.5 Die gewählte Dosierung und der Verwendungsplan sind in Dosisfindungsstudien festzulegen.

5.1.6 Die Wirksamkeit ist im Hinblick auf den angegebenen Verwendungszweck durch relevante Ergebnisse klinischer Studien zu belegen, in denen klinisch aussagekräftige Endpunkte für den Verwendungszweck eingesetzt wurden. Unter bestimmten klinischen Voraussetzungen kann der Nachweis der Langzeitwirksamkeit erforderlich sein. Die Strategie zur Beurteilung der Langzeitwirksamkeit ist darzustellen.

5.1.7 In den Risikomanagementplan ist eine Strategie für die Langzeitbeobachtung von Unbedenklichkeit und Wirksamkeit aufzunehmen.

5.1.8 Bei kombinierten Arzneimitteln für neuartige Therapien sind die Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsstudien für das kombinierte Arzneimittel als Ganzes zu konzipieren und an diesem durchzuführen.

5.2 Besondere Anforderungen an Gentherapeutika

5.2.1 Studien zur Pharmakokinetik am Menschen

Die Studien zur Pharmakokinetik am Menschen müssen Folgendes be­inhalten:

a) Studien zur Ausscheidung des Gentherapeutikums;

b) Studien zur Biodistribution;

c) pharmakokinetische Studien über das Arzneimittel und die durch Gen­expression entstandenen wirksamen Anteile (z. B. exprimierte Pro­teine oder Genomsignaturen).

5.2.2 Studien zur Pharmakodynamik am Menschen

In Studien zur Pharmakodynamik am Menschen sind die Expression und die Funktion der Nukleinsäuresequenz nach Verabreichung des Gentherapeutikums zu untersuchen.

5.2.3 Studien zur Unbedenklichkeit

In Unbedenklichkeitsstudien ist Folgendes zu untersuchen:

a) Entstehen eines replikationskompetenten Vektors,

b) Entstehen neuer Stämme,

c) Austausch bestehender Genomsequenzen („Reassortment“),

d) neoplastische Vermehrung aufgrund von Insertionsmutagenese.

5.3 Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika

5.3.1 Somatische Zelltherapeutika, bei denen die Wirkungsweise auf der Produktion bestimmter aktiver Biomoleküle beruht

Bei somatischen Zelltherapeutika, bei denen die Wirkungsweise auf der Produktion eines oder mehrerer bestimmter aktiver Biomoleküle beruht, ist das pharmakokinetische Profil (insbesondere die Verteilung, Dauer und Menge der Expression) dieser Moleküle, sofern möglich, zu unter­suchen.

5.3.2 Biodistribution, Persistenz und dauerhaftes Anwachsen von Bestandteilen somatischer Zelltherapeutika

Die Biodistribution, Persistenz und das dauerhafte Anwachsen von Be­standteilen somatischer Zelltherapeutika ist in der klinischen Entwicklung zu untersuchen.

5.3.3 Studien zur Unbedenklichkeit

In Unbedenklichkeitsstudien ist Folgendes zu untersuchen:

a) Verteilung und Anwachsen nach Verabreichung,

b) ektopisches Anwachsen,

c) onkogene Transformation und Beständigkeit der Zell-/Gewebelinie.

5.4 Besondere Anforderungen an biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte

5.4.1 Studien zur Pharmakokinetik

Sind konventionelle Pharmakokinetikstudien für biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte nicht relevant, sind in der klinischen Entwicklung die Biodistribution, die Persistenz und der Abbau der Bestandteile der biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukte zu untersuchen.

5.4.2 Studien zur Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamikstudien sind im Hinblick auf die Besonderheiten der biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukte zu konzipieren und auszugestalten. Der Nachweis des Wirkprinzips und der Kinetik des Arzneimittels zur Erzielung der bezweckten Regeneration, Wiederherstellung oder Ersetzung ist zu erbringen. Dabei sind dabei geeignete pharmakodynamische Marker zu berücksichtigen, die sich auf Verwendungszweck und Struktur beziehen.

5.4.3 Studien zur Unbedenklichkeit

Es gilt Abschnitt 5.3.3.

Anhang II

Teil A

Aufgehobene Richtlinien mit ihren nachfolgenden Änderungen (nach Artikel 128)

Richtlinie 65/65/EWG des Rates (ABl. 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65) Richtlinie 66/454/EWG des Rates (ABl. 144 vom 5. 8. 1966, S. 2658/66) Richtlinie 75/319/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 13) Richtlinie 83/570/EWG des Rates (ABl. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1) Richtlinie 87/21/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 36) Richtlinie 89/341/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 11) Richtlinie 92/27/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 8) Richtlinie 93/39/EWG des Rates (ABl. L 214 vom 24. 8. 1993, S. 22)

Richtlinie 75/318/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1) Richtlinie 83/570/EWG des Rates Richtlinie 87/19/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 31) Richtlinie 89/341/EWG des Rates Richtlinie 91/507/EWG der Kommission (ABl. L 270 vom 26. 9. 1991, S. 32) Richtlinie 93/39/EWG des Rates Richtlinie 1999/82/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15. 9. 1999, S. 7) Richtlinie 1999/83/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15. 9. 1999, S. 9)

Richtlinie 75/319/EWG des Rates Richtlinie 78/420/EWG des Rates (ABl. L 123 vom 11. 5. 1978, S. 26) Richtlinie 83/570/EWG des Rates Richtlinie 89/341/EWG des Rates Richtlinie 92/27/EWG des Rates Richtlinie 93/39/EWG des Rates Richtlinie 2000/38/EG der Kommission (ABl. L 139 vom 10. 6. 2000, S. 28)

Richtlinie 89/342/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 14)

Richtlinie 89/343/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 16)

Richtlinie 89/381/EWG des Rates (ABl. L 181 vom 28. 6. 1989, S. 44)

Richtlinie 92/25/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 1)

Richtlinie 92/26/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 5)

Richtlinie 92/27/EWG des Rates

Richtlinie 92/28/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 13)

Richtlinie 92/73/EWG des Rates (ABl. L 297 vom 13. 10. 1992, S. 8)

Teil B

Liste der Fristen für die Umsetzung in innerstaatliches Recht (nach Artikel 128)

1) Endgültiges Datum der Umsetzung für Griechenland, Spanien und Portugal.

2) Mit Ausnahme des Abschnitts A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.

3) Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Abschnitt A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.

4) Mit Ausnahme von Artikel 1 Nr. 6.

5) Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Artikel 1 Nr. 7.

Anhang III Entsprechungstabelle

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